Studio dell'inibitore CDK4/6 Palbociclib (PD-0332991) in combinazione con l'inibitore MEK Binimetinib (MEK162) per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule mutante KRAS avanzato

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere NSCLC avanzato istologicamente confermato (con una mutazione KRAS confermata tramite qualsiasi metodo certificato CLIA) per il quale le modalità di trattamento curabili non sono un'opzione
• Parte I Escalation della dose: i partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
• Espansione MTD e Parte II: i partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come > 20 mm con tecniche convenzionali o come > 10 mm con TC spirale scansione. Vedere la sezione 10 per la valutazione della malattia misurabile.
• Età ≥ 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• I partecipanti possono sottoporsi a qualsiasi numero di terapie precedenti prima dell'iscrizione
• Performance status ECOG < 2 (vedi Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500 mm3
  • Emoglobina > 9 g/dL
  • Piastrine > 100.000/mcL
  • Bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -OPPURE-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Creatinina < 1,5 volte l'ULN istituzionale -OPPURE-
  • Clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) > 50 ml/min
• Gli effetti di palbociclib e binimetinib sul feto umano in via di sviluppo non sono completamente noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (combinazione ormonale e metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'interruzione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• La disponibilità di tessuto d'archivio per valutare retrospettivamente lo stato Rb del partecipante. Il requisito è un minimo di 5 vetrini non colorati con ogni taglio di tessuto di 4 micron di larghezza. Idealmente saranno richieste 15 diapositive. I pazienti senza tessuto d'archivio disponibile possono essere arruolati a discrezione del ricercatore principale.
• I pazienti devono essere guariti a ≤ Grado 1 in termini di tossicità da trattamenti precedenti (esclusa la neuropatia che può essere ≤ Grado 2 e l'alopecia).
• Espansione MTD: i pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsie tumorali prima e durante il trattamento. I pazienti sono esentati da questo requisito se, secondo l'opinione dello sperimentatore, la procedura di biopsia rappresenterebbe un rischio significativo o se hanno solo una malattia metastatica polmonare.
• I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale.

• I pazienti devono avere una funzione cardiaca adeguata, definita come:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% come determinato dall'ecocardiogramma o dalla scansione di acquisizione multigate (MUGA).
  • QTc < 480 ms.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno subito chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio.
• - Partecipanti che ricevono altri agenti dello studio in concomitanza con i farmaci dello studio.
• Partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono steroidi cronici. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali possono arruolarsi purché siano stati trattati, non abbiano assunto steroidi e siano rimasti stabili per almeno un mese all'imaging.
• Espansione MTD: i pazienti che attualmente assumono anticoagulanti e che non possono trattenere in sicurezza il farmaco per facilitare le biopsie tumorali pre e durante il trattamento sono esclusi dalla partecipazione.
• L'uso concomitante di potenti inibitori/induttori del CYP3A4 è vietato a causa delle interazioni farmacologiche con palbociclib. Inibitori/induttori moderati del CYP3A4 devono essere usati con cautela (vedere Appendice C).
• Parte I Aumento della dose: l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica (PPI) è proibito.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
  • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Aritmia cardiaca
  • malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
  • ipertensione, definita come pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg nonostante la gestione medica
  • infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent < 6 mesi prima dello screening
• Storia di sindrome del QT, sindrome di Brugada, storia nota di prolungamento del QTc o torsione di punta.
• Storia della sindrome di Gilbert.
• Anamnesi di disturbi neuromuscolari associati a CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Storia di altri tumori maligni che potrebbero influire sulla conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati. È consentita la storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o di carcinoma in situ della cervice. I soggetti con un tumore maligno che è stato trattato con intento curativo saranno ammessi anche se il tumore maligno è stato in remissione senza trattamento per ≥ 2 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1. I soggetti con carcinoma prostatico localizzato che è stato trattato con intento curativo saranno permesso
• Pazienti che intendono intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio.
• Storia di una sindrome da malassorbimento o nausea, vomito o diarrea incontrollata che possono interferire con l'assorbimento del farmaco orale in studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti dello studio hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata.

• Parte II: gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze:

  • Sono stati liberi da malattia per almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
  • Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati curativamente negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma a cellule basali o squamose della pelle.
• Gli individui HIV positivi noti in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Pazienti con infezione attiva nota da epatite B e/o da epatite C attiva.
• Evidenza di patologia retinica visibile all'esame oftalmologico di screening che pone il partecipante a un rischio inaccettabile di occlusione della vena retinica (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di iperviscosità, ecc.).
• Storia di malattia degenerativa della retina.
• Presenza di distacco retinico neurosensoriale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare all'esame oftalmologico di screening.