Studie av CDK4/6-hemmeren Palbociclib (PD-0332991) i kombinasjon med MEK-hemmeren Binimetinib (MEK162) for pasienter med avansert KRAS-mutant ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet avansert NSCLC (med en bekreftet KRAS-mutasjon via en hvilken som helst CLIA-sertifisert metode) der kurerbare behandlingsmodaliteter ikke er et alternativ
• Del I Doseeskalering: Deltakerne må ha målbar sykdom per RECIST 1.1 innen 4 uker etter studiestart
• MTD-utvidelse og del II: Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som > 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som > 10 mm med spiral-CT skanning. Se avsnitt 10 for vurdering av målbar sykdom.
• Alder ≥ 18 år. Fordi ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for deltakere < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Deltakere har lov til å ha et hvilket som helst antall tidligere terapier før påmelding
• ECOG-ytelsesstatus < 2 (se vedlegg A).

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall > 1500 mm3
  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Blodplater > 100 000/mcL
  • Total bilirubin < 2 X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -ELLER-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X ULN hvis levermetastaser er tilstede
  • Kreatinin < 1,5 X den institusjonelle ULN -ELLER-
  • Beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) > 50 ml/min.
• Effekten av palbociclib og binimetinib på det utviklende menneskelige fosteret er ikke fullt kjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (kombinasjon av hormonell prevensjon og barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter seponering. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Tilgjengeligheten av arkivvev for å evaluere deltakerens Rb-status retrospektivt. Kravet er minimum 5 ufargede objektglass med hvert vevsnitt som måler 4 mikron i bredden. Ideelt sett vil 15 lysbilder bli forespurt. Pasienter uten tilgjengelig arkivvev kan registreres etter hovedetterforskerens skjønn.
• Pasienter må ha kommet seg til ≤ grad 1 når det gjelder toksisitet fra tidligere behandlinger (unntatt nevropati som kan være ≤ grad 2, og alopecia).
• MTD-utvidelse: Pasienter må være villige til å gjennomgå tumorbiopsier før og under behandling. Pasienter er unntatt fra dette kravet dersom biopsiprosedyren etter utrederens oppfatning vil utgjøre en betydelig risiko eller hvis de kun har lungemetastatisk sykdom.
• Pasienter må kunne ta orale medisiner.

• Pasienter må ha tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50 % som bestemt ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA).
  • QTc < 480 msek.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, strålebehandling eller større kirurgi innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien.
• Deltakere som mottar andre studiemidler samtidig med studiemedikamentene.
• Deltakere med symptomatiske hjernemetastaser som krever kroniske steroider. Pasienter med en historie med hjernemetastaser har lov til å melde seg inn så lenge de har blitt behandlet, er av med steroider og har vært stabile i minimum en måned på bildediagnostikk.
• MTD-utvidelse: Pasienter som for tiden tar antikoagulantia og som ikke trygt kan holde på medisinen for å lette svulstbiopsier før og under behandling, er ekskludert fra deltakelse.
• Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere/induktorer er forbudt på grunn av legemiddelinteraksjoner med palbociclib. Moderate CYP3A4-hemmere/-induktorer bør brukes med forsiktighet (se vedlegg C).
• Del I Doseeskalering: Samtidig bruk av protonpumpehemmere (PPI) er forbudt.

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
  • symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • hjertearytmi
  • psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk > 160 mmHg til tross for medisinsk behandling
  • hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting < 6 måneder før screening
• Historie med QT-syndrom, Brugada-syndrom, kjent historie med QTc-forlengelse, eller Torsades de Pointes.
• Historie om Gilberts syndrom.
• Historie med nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet CK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Anamnese med annen malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater. Anamnese med kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen er tillatt. Pasienter med en malignitet som har blitt behandlet med kurativ hensikt vil også bli tillatt dersom maligniteten har vært i remisjon uten behandling i ≥ 2 år før syklus 1, dag 1. Pasienter med lokalisert prostatakreft som har blitt behandlet med kurativ hensikt vil bli tillatt
• Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter den første dosen av studiebehandlingen.
• Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré som kan forstyrre absorpsjonen av orale studiemedisiner etter utrederens mening.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidlene har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Siden det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidlene, må amming avbrytes hvis mor behandles.

• Del II: Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter:

  • De har vært sykdomsfrie i minst 3 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten.
  • Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: livmorhalskreft in situ og basal- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Kjente HIV-positive individer på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert.
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon.
• Bevis på synlig retinal patologi ved screening oftalmologisk undersøkelse som setter deltakeren i en uakseptabel risiko for retinal veneokklusjon (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet, etc.).
• Historie om retinal degenerativ sykdom.
• Tilstedeværelse av nevrosensorisk netthinneavløsning, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon ved screening oftalmologisk undersøkelse.