Étude de l'inhibiteur CDK4/6 palbociclib (PD-0332991) en association avec l'inhibiteur MEK binimetinib (MEK162) pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules mutant KRAS avancé

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un NSCLC avancé confirmé histologiquement (avec une mutation KRAS confirmée via n'importe quelle méthode certifiée CLIA) pour laquelle les modalités de traitement curables ne sont pas une option
• Partie I Escalade de dose : les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude
• Expansion MTD et partie II : les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec une tomodensitométrie en spirale analyse. Voir la section 10 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Les participants sont autorisés à avoir un certain nombre de thérapies antérieures avant l'inscription
• Statut de performance ECOG < 2 (voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1 500 mm3
  • Hémoglobine > 9 g/dL
  • Plaquettes > 100 000/mcL
  • Bilirubine totale < 2 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X LSN -OU-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X LSN si des métastases hépatiques sont présentes
  • Créatinine < 1,5 X la LSN institutionnelle -OU-
  • Clairance de la créatinine calculée (déterminée selon Cockcroft-Gault) > 50 mL/min
• Les effets du palbociclib et du binimetinib sur le fœtus humain en développement ne sont pas entièrement connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (combinaison hormonale et méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après l'arrêt. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• La disponibilité de tissus d'archives pour évaluer rétrospectivement le statut Rb du participant. L'exigence est un minimum de 5 lames non colorées avec chaque coupe de tissu mesurant 4 microns de largeur. Idéalement 15 diapositives seront demandées. Les patients sans tissus d'archives disponibles peuvent être recrutés à la discrétion de l'investigateur principal.
• Les patients doivent avoir récupéré jusqu'au grade ≤ 1 en termes de toxicité des traitements antérieurs (à l'exclusion de la neuropathie qui peut être ≤ grade 2 et de l'alopécie).
• Extension MTD : les patients doivent être disposés à subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement. Les patients sont exemptés de cette exigence si, de l'avis de l'investigateur, la procédure de biopsie présenterait un risque important ou s'ils n'ont qu'une maladie métastatique pulmonaire.
• Les patients doivent être capables de prendre des médicaments par voie orale.

• Les patients doivent avoir une fonction cardiaque adéquate, définie comme :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %, déterminée par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA).
  • QTc < 480 ms.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude.
• Participants recevant tout autre agent de l'étude en même temps que les médicaments de l'étude.
• Participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des stéroïdes chroniques. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils ont été traités, qu'ils ne prennent plus de stéroïdes et qu'ils sont stables depuis au moins un mois à l'imagerie.
• Extension MTD : les patients prenant actuellement des anticoagulants et qui ne peuvent pas tenir le médicament en toute sécurité pour faciliter les biopsies tumorales avant et pendant le traitement sont exclus de la participation.
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 est interdite en raison d'interactions médicamenteuses avec le palbociclib. Les inhibiteurs/inducteurs modérés du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence (voir l'annexe C).
• Partie I Augmentation de la dose : l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est interdite.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique
  • insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • arythmie cardiaque
  • maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • hypertension, définie comme une pression artérielle systolique > 160 mmHg malgré une prise en charge médicale
  • infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou stenting < 6 mois avant le dépistage
• Antécédents de syndrome QT, de syndrome de Brugada, d'antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsades de pointes.
• Histoire du syndrome de Gilbert.
• Antécédents de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).
• Antécédents d'autres tumeurs malignes pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats. Les antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou de carcinome in situ du col de l'utérus sont autorisés. Les sujets atteints d'une tumeur maligne qui a été traitée avec une intention curative seront également autorisés si la tumeur maligne est en rémission sans traitement depuis ≥ 2 ans avant le cycle 1, jour 1. Les sujets atteints d'un cancer de la prostate localisé qui a été traité avec une intention curative seront autorisé
• Patients prévoyant de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de syndrome de malabsorption ou de nausées, de vomissements ou de diarrhée incontrôlés pouvant interférer avec l'absorption du médicament oral à l'étude de l'avis de l'investigateur.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Comme il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée.

• Partie II : Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes :

  • Ils sont sans maladie depuis au moins 3 ans et sont considérés par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
  • Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées de manière curative au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Les personnes séropositives connues sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Patients atteints d'hépatite B active connue et/ou d'hépatite C active.
• Preuve d'une pathologie rétinienne visible lors d'un examen ophtalmologique de dépistage qui expose le participant à un risque inacceptable d'occlusion veineuse rétinienne (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédent d'hyperviscosité, etc.).
• Antécédents de maladie dégénérative rétinienne.
• Présence d'un décollement neurosensoriel de la rétine, d'une occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou d'une dégénérescence maculaire néovasculaire lors d'un examen ophtalmologique de dépistage.