Studie av CDK4/6-hämmaren Palbociclib (PD-0332991) i kombination med MEK-hämmaren Binimetinib (MEK162) för patienter med avancerad KRAS-mutant icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha histologiskt bekräftad avancerad NSCLC (med en bekräftad KRAS-mutation via valfri CLIA-certifierad metod) för vilka botningsbara behandlingsmodaliteter inte är ett alternativ
• Del I Doseskalering: Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom per RECIST 1.1 inom 4 veckor efter studiestart
• MTD-expansion och del II: Deltagare måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som > 20 mm med konventionella tekniker eller som > 10 mm med spiral-CT skanna. Se avsnitt 10 för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga hos deltagare < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Deltagarna tillåts att ha valfritt antal tidigare terapier före registreringen
• ECOG-prestandastatus < 2 (se bilaga A).

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler > 1 500 mm3
  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Blodplättar > 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin < 2 X institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -ELLER-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X ULN om levermetastaser förekommer
  • Kreatinin < 1,5 X det institutionella ULN -ELLER-
  • Beräknat kreatininclearance (bestämt enligt Cockcroft-Gault) > 50 ml/min
• Effekterna av palbociclib och binimetinib på det växande mänskliga fostret är inte helt kända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (kombination av hormonell preventivmetod och barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Tillgängligheten av arkivvävnad för att i efterhand utvärdera deltagarens Rb-status. Kravet är minst 5 ofärgade objektglas med varje vävnadssnitt som mäter 4 mikron i bredd. Helst kommer 15 bilder att begäras. Patienter utan tillgänglig arkivvävnad kan registreras efter huvudprövares gottfinnande.
• Patienterna måste ha återhämtat sig till ≤ grad 1 vad gäller toxicitet från tidigare behandlingar (exklusive neuropati som kan vara ≤ grad 2 och alopeci).
• MTD-expansion: Patienter måste vara villiga att genomgå tumörbiopsier före och under behandling. Patienter är undantagna från detta krav om, enligt utredarens uppfattning, biopsiingreppet skulle utgöra en betydande risk eller om de endast har lungmetastaserande sjukdom.
• Patienter måste kunna ta orala mediciner.

• Patienter måste ha adekvat hjärtfunktion, definierad som:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, bestämt med ekokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA).
  • QTc < 480 msek.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi, strålbehandling eller större operation inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien.
• Deltagare som får andra studiemedel samtidigt med studieläkemedlen.
• Deltagare med symtomatiska hjärnmetastaser som kräver kroniska steroider. Patienter med hjärnmetastaser i anamnesen tillåts registrera sig så länge de har behandlats, inte får steroider och har varit stabila i minst en månad vid bildbehandling.
• MTD-expansion: Patienter som för närvarande tar antikoagulantia och som inte säkert kan hålla medicinen för att underlätta tumörbiopsier före och under behandling är uteslutna från deltagande.
• Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare/inducerare är förbjuden på grund av läkemedelsinteraktioner med palbociclib. Måttliga CYP3A4-hämmare/inducerare bör användas med försiktighet (se bilaga C).
• Del I Doseskalering: Samtidig användning av protonpumpshämmare (PPI) är förbjuden.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling
  • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • hjärtarytmi
  • psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
  • hypertoni, definierat som systoliskt blodtryck > 160 mmHg trots medicinsk behandling
  • hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning < 6 månader före screening
• Historik med QT-syndrom, Brugada-syndrom, känd historia av QTc-förlängning eller Torsades de Pointes.
• Historien om Gilberts syndrom.
• Tidigare neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjd CK (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).
• Historik om annan malignitet som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkning av resultat. Historik av kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller in situ-karcinom i livmoderhalsen är tillåtna. Patienter med en malignitet som har behandlats med kurativ avsikt kommer också att tillåtas om maligniteten har varit i remission utan behandling i ≥ 2 år före cykel 1, dag 1. Patienter med lokaliserad prostatacancer som har behandlats med kurativ avsikt kommer att vara tillåten
• Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsregim efter den första dosen av studiebehandlingen.
• Historik om ett malabsorptionssyndrom eller okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré som kan störa absorptionen av oral studiemedicin enligt utredarens åsikt.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiemedlen har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studiemedlen, måste amningen avbrytas om modern behandlas.

• Del II: Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter:

  • De har varit sjukdomsfria i minst 3 år och bedöms av utredaren ha låg risk för återfall av den maligniteten.
  • Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats under de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ och basal- eller skivepitelcancer i huden.
• Kända HIV-positiva individer som får antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner. Lämpliga studier kommer att genomföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Patienter med känd aktiv hepatit B och/eller aktiv hepatit C-infektion.
• Bevis på synlig retinal patologi vid screening oftalmologisk undersökning som utsätter deltagaren för en oacceptabel risk för retinal venocklusion (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet, etc.).
• Historik av retinal degenerativ sjukdom.
• Förekomst av neurosensorisk näthinneavlossning, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration vid screening oftalmologisk undersökning.