Estudio del inhibidor de CDK4/6 palbociclib (PD-0332991) en combinación con el inhibidor de MEK binimetinib (MEK162) para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas mutante KRAS avanzado

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener NSCLC avanzado confirmado histológicamente (con una mutación KRAS confirmada a través de cualquier método certificado por CLIA) para el cual las modalidades de tratamiento curables no son una opción
• Aumento de dosis de la Parte I: los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio
• Expansión de MTD y Parte II: los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como > 20 mm con técnicas convencionales o como > 10 mm con TC espiral escanear. Consulte la sección 10 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles en participantes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Los participantes pueden tener cualquier cantidad de terapias previas antes de la inscripción.
• Estado funcional ECOG < 2 (ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500 mm3
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Plaquetas > 100.000/mcL
  • Bilirrubina total < 2 X límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -O-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X LSN si hay metástasis hepáticas
  • Creatinina < 1.5 X el ULN institucional -O-
  • Depuración de creatinina calculada (determinada según Cockcroft-Gault) > 50 ml/min
• Los efectos de palbociclib y binimetinib en el feto humano en desarrollo no se conocen por completo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo combinado hormonal y de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 90 días después de la interrupción. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• La disponibilidad de tejido de archivo para evaluar retrospectivamente el estado de Rb del participante. El requisito es un mínimo de 5 portaobjetos sin teñir con cada corte de tejido de 4 micras de ancho. Idealmente se solicitarán 15 diapositivas. Los pacientes sin tejido de archivo disponible pueden inscribirse a discreción del investigador principal.
• Los pacientes deben haberse recuperado a ≤ Grado 1 en términos de toxicidad de tratamientos previos (excluyendo neuropatía que puede ser ≤ Grado 2 y alopecia).
• Expansión de MTD: los pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales antes y durante el tratamiento. Los pacientes están exentos de este requisito si, en opinión del investigador, el procedimiento de biopsia representaría un riesgo significativo o si solo tienen enfermedad metastásica pulmonar.
• Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales.

• Los pacientes deben tener una función cardíaca adecuada, definida como:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) > 50% según lo determinado por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA).
  • QTc < 480 mseg.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Participantes que reciben cualquier otro agente del estudio al mismo tiempo que los medicamentos del estudio.
• Participantes con metástasis cerebrales sintomáticas que requieren esteroides crónicos. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales pueden inscribirse siempre que hayan recibido tratamiento, no hayan tomado esteroides y hayan permanecido estables durante un mínimo de un mes en las imágenes.
• Expansión de MTD: los pacientes que actualmente toman anticoagulantes y que no pueden sostener el medicamento de manera segura para facilitar las biopsias tumorales antes y durante el tratamiento están excluidos de la participación.
• El uso concomitante de inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 está prohibido debido a las interacciones farmacológicas con palbociclib. Los inhibidores/inductores moderados de CYP3A4 deben usarse con precaución (consulte el Apéndice C).
• Escalada de dosis de la Parte I: Está prohibido el uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones (IBP).

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico
  • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • arritmia cardiaca
  • enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • hipertensión, definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg a pesar del tratamiento médico
  • infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent < 6 meses antes de la selección
• Antecedentes de síndrome de QT, síndrome de Brugada, antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsades de Pointes.
• Historia del síndrome de Gilbert.
• Antecedentes de trastornos neuromusculares asociados con CK elevada (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados. Se permiten antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente. También se permitirán sujetos con una neoplasia maligna que haya sido tratada con intención curativa si la neoplasia maligna ha estado en remisión sin tratamiento durante ≥ 2 años antes del ciclo 1, día 1. Sujetos con cáncer de próstata localizado que haya sido tratado con intención curativa serán permitido
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de un síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos o diarrea no controlados que puedan interferir con la absorción de la medicación oral del estudio en opinión del investigador.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento.

• Parte II: las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias:

  • Han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen un bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna.
  • Las personas con los siguientes tipos de cáncer son elegibles si se les diagnosticó y se trató de forma curativa en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o escamosas de la piel.
• Las personas seropositivas conocidas que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Pacientes con infección activa conocida por hepatitis B y/o hepatitis C activa.
• Evidencia de patología retiniana visible en el examen oftalmológico de detección que coloca al participante en un riesgo inaceptable de oclusión de la vena retiniana (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad, etc.).
• Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Presencia de desprendimiento de retina neurosensorial, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular en el examen oftalmológico de detección.