Tutkimus CDK4/6-estäjän Palbociclibistä (PD-0332991) yhdessä MEK-estäjän binimetinibin (MEK162) kanssa potilaille, joilla on edennyt KRAS-mutantti ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt NSCLC (vahvistettu KRAS-mutaatio millä tahansa CLIA-sertifioidulla menetelmällä), jolle parannettavat hoitomuodot eivät ole vaihtoehto
• Osa I annoksen eskalointi: Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan 4 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta
• MTD:n laajennus ja osa II: Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) > 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai > 10 mm spiraali-TT:llä skannata. Katso osa 10 mitattavan sairauden arvioinnista.
• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska alle 18-vuotiaista osallistujista ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Osallistujat voivat saada minkä tahansa määrän aikaisempia hoitoja ennen ilmoittautumista
• ECOG-suorituskykytila ​​< 2 (katso liite A).

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500 mm3
  • Hemoglobiini > 9 g/dl
  • Verihiutaleet > 100 000/mcl
  • Kokonaisbilirubiini < 2 x normaalin yläraja (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -TAI-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X ULN, jos maksametastaaseja on
  • Kreatiniini < 1,5 kertaa laitoksen ULN -TAI-
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma (määritetty Cockcroft-Gaultin mukaan) > 50 ml/min
• Palbosiklibin ja binimetinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta täysin. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- ja estemenetelmä yhdistelmäehkäisyssä; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Arkistokudoksen saatavuus osallistujan Rb-tilan arvioimiseksi takautuvasti. Vaatimuksena on vähintään 5 värjäämätöntä objektilasia, joista kukin kudosleikkaus on 4 mikronia leveä. Ihannetapauksessa pyydetään 15 diaa. Potilaat, joilla ei ole saatavilla arkistokudosta, voidaan ottaa tutkimukseen päätutkijan harkinnan mukaan.
• Potilaiden on täytynyt toipua ≤ asteeseen 1 toksisuuden suhteen aikaisemmista hoidoista (lukuun ottamatta neuropatiaa, joka voi olla ≤ asteen 2, ja hiustenlähtöä).
• MTD:n laajennus: Potilaiden on oltava valmiita ottamaan kasvainbiopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana. Potilaat ovat vapautettuja tästä vaatimuksesta, jos biopsiamenettely aiheuttaisi tutkijan mielestä merkittävän riskin tai jos heillä on vain keuhkosairaus.
• Potilaiden on voitava ottaa suun kautta otettavat lääkkeet.

• Potilailla on oltava riittävä sydämen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA).
  • QTc < 480 ms.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joille on tehty kemoterapia, sädehoito tai suuri leikkaus 2 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita samanaikaisesti tutkimuslääkkeiden kanssa.
• Osallistujat, joilla on kroonisia steroideja vaativia oireenmukaisia ​​aivometastaaseja. Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, voivat ilmoittautua mukaan niin kauan kuin he ovat saaneet hoitoa, eivät saa steroideja ja ovat pysyneet vakaana vähintään kuukauden ajan kuvantamisessa.
• MTD:n laajennus: Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan antikoagulantteja ja jotka eivät voi turvallisesti pitää lääkitystä tuumorin biopsioiden helpottamiseksi ennen hoitoa ja hoidon aikana, suljetaan pois osallistumisesta.
• Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien/indusoijien samanaikainen käyttö on kielletty lääkeaineinteraktioiden vuoksi palbosiklibin kanssa. Kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä/indusoijia tulee käyttää varoen (ks. liite C).
• Osa I Annoksen nostaminen: Protonipumpun estäjien (PPI) samanaikainen käyttö on kielletty.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
  • oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • sydämen rytmihäiriö
  • psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
  • hypertensio, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi > 160 mmHg lääkehoidosta huolimatta
  • sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi < 6 kuukautta ennen seulontaa
• QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä, tunnettu QTc-ajan piteneminen tai Torsades de Pointes.
• Gilbertin oireyhtymän historia.
• Aiemmat hermo-lihashäiriöt, joihin liittyy kohonnut CK (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan. Aiemmin hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan in situ karsinooma sallitaan. Potilaat, joilla on pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, sallitaan myös, jos pahanlaatuinen kasvain on ollut remissiossa ilman hoitoa ≥ 2 vuotta ennen sykliä 1, päivää 1. Potilaat, joilla on paikallinen eturauhassyöpä ja joita on hoidettu parantavalla tarkoituksella sallittu
• Potilaat, jotka suunnittelevat aloittavansa uuden rasittavan harjoitteluohjelman ensimmäisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Aiemmin imeytymishäiriö tai hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä suun kautta otettavan tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska tutkimusaineilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimusaineilla, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan.

• Osa II: Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia paitsi seuraavissa olosuhteissa:

  • He ovat olleet taudettomia vähintään 3 vuotta, ja tutkija katsoo, että niillä on alhainen riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle.
  • Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelvollisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu parantavasti viimeisen 5 vuoden aikana: kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä.
• Tunnetut HIV-positiiviset henkilöt, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia mahdollisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten vuoksi. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Potilaat, joilla tiedetään aktiivinen hepatiitti B ja/tai aktiivinen hepatiitti C -infektio.
• Todisteet näkyvästä verkkokalvon patologiasta silmälääkärin seulontatutkimuksessa, joka asettaa osallistujan verkkokalvon laskimotukoksen riskiin, jota ei voida hyväksyä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti historiassa jne.).
• Verkkokalvon rappeuttavan sairauden historia.
• Neurosensorisen verkkokalvon irtauman, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman esiintyminen oftalmologisessa seulontatutkimuksessa.