Studie van de CDK4/6-remmer Palbociclib (PD-0332991) in combinatie met de MEK-remmer Binimetinib (MEK162) voor patiënten met gevorderde KRAS-gemuteerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigde geavanceerde NSCLC hebben (met een bevestigde KRAS-mutatie via een CLIA-gecertificeerde methode) waarvoor geneesbare behandelingsmodaliteiten geen optie zijn
• Deel I Dosisescalatie: deelnemers moeten binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1
• MTD-uitbreiding en deel II: deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) als > 20 mm met conventionele technieken of als > 10 mm met spiraal-CT scannen. Zie rubriek 10 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn bij deelnemers < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie
• Deelnemers mogen voorafgaand aan de inschrijving een willekeurig aantal eerdere therapieën ondergaan
• ECOG prestatiestatus < 2 (zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1.500 mm3
  • Hemoglobine > 9 g/dL
  • Bloedplaatjes > 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine < 2 X institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -OF-
  • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) < 5,0 X ULN als levermetastasen aanwezig zijn
  • Creatinine < 1,5 X de institutionele ULN -OF-
  • Berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) > 50 ml/min
• De effecten van palbociclib en binimetinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet volledig bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (combinatie van hormonale en barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na stopzetting. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• De beschikbaarheid van archiefmateriaal om achteraf de Rb-status van de deelnemer te evalueren. De vereiste is een minimum van 5 ongekleurde objectglaasjes met elke weefselsnede van 4 micron breed. Idealiter worden er 15 dia's aangevraagd. Patiënten zonder beschikbaar archiefmateriaal kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
• Patiënten moeten hersteld zijn tot ≤ Graad 1 in termen van toxiciteit van eerdere behandelingen (exclusief neuropathie die ≤ Graad 2 kan zijn, en alopecia).
• MTD-uitbreiding: Patiënten moeten bereid zijn om tumorbiopten vóór en tijdens de behandeling te ondergaan. Patiënten zijn vrijgesteld van deze eis als, naar de mening van de onderzoeker, de biopsieprocedure een aanzienlijk risico zou vormen of als ze alleen longmetastasen hebben.
• Patiënten moeten in staat zijn orale medicatie in te nemen.

• Patiënten moeten een adequate hartfunctie hebben, gedefinieerd als:

  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) > 50% zoals bepaald door echocardiogram of multigated acquisitiescan (MUGA).
  • QTc < 480 msec.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, radiotherapie of een grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Deelnemers die gelijktijdig met de onderzoeksgeneesmiddelen andere studiemiddelen kregen.
• Deelnemers met symptomatische hersenmetastasen waarvoor chronische steroïden nodig zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen mogen worden ingeschreven zolang ze zijn behandeld, geen steroïden meer gebruiken en minimaal een maand stabiel zijn gebleven bij beeldvorming.
• MTD-uitbreiding: patiënten die momenteel anticoagulantia gebruiken en die de medicatie niet veilig kunnen vasthouden om tumorbiopten vóór en tijdens de behandeling te vergemakkelijken, zijn uitgesloten van deelname.
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers/-inductoren is verboden vanwege geneesmiddelinteracties met palbociclib. Matige CYP3A4-remmers/-inductoren moeten met voorzichtigheid worden gebruikt (zie bijlage C).
• Deel I Dosisescalatie: Gelijktijdig gebruik van protonpompremmers (PPI's) is verboden.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • aanhoudende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
  • symptomatisch congestief hartfalen
  • hartritmestoornissen
  • psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk > 160 mmHg ondanks medische behandeling
  • myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting < 6 maanden voorafgaand aan de screening
• Geschiedenis van QT-syndroom, Brugada-syndroom, bekende geschiedenis van QTc-verlenging of Torsades de Pointes.
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert.
• Voorgeschiedenis van neuromusculaire aandoeningen die gepaard gaan met verhoogd CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• Geschiedenis van andere maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden. Geschiedenis van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals is toegestaan. Proefpersonen met een maligniteit die curatief is behandeld, worden ook toegelaten als de maligniteit in remissie is geweest zonder behandeling gedurende ≥ 2 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Proefpersonen met gelokaliseerde prostaatkanker die curatief is behandeld, zullen worden toegestaan
• Patiënten die van plan zijn om na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen.
• Geschiedenis van een malabsorptiesyndroom of ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree die naar de mening van de onderzoeker de absorptie van orale onderzoeksmedicatie kan verstoren.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de studiemiddelen mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Aangezien er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld.

• Deel II: Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden:

  • Ze zijn al minstens 3 jaar ziektevrij en worden door de onderzoeker geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit.
  • Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en curatief zijn behandeld: baarmoederhalskanker in situ en basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Bekende hiv-positieve personen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Patiënten met een bekende actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie.
• Bewijs van zichtbare netvliespathologie bij screening oftalmologisch onderzoek waardoor de deelnemer een onaanvaardbaar risico loopt op occlusie van de netvliesader (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit enz.).
• Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.
• Aanwezigheid van neurosensorische netvliesloslating, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie bij screening oftalmologisch onderzoek.