1型糖尿病（T1DM）における幹細胞動員（プレリキサホル）と免疫学的リセット

新たに発症した T1DM を予防または逆転させるための以前の取り組みは、かなりの見込みがあるにもかかわらず、失望に満ちていました。 非肥満糖尿病 (NOD) マウスは、ヒト T1DM の代用としては不十分です。 463 を超えるさまざまな治療法が、これらのマウスの自己免疫性糖尿病を予防または改善することが示されています。 最も有望な戦略の臨床翻訳に焦点を当てた努力は、巨額の投資と大規模な臨床試験にもかかわらず、否定的な結果をもたらしました. 有望な予備臨床パイロット データは、非 Fc 結合 CD3 抗体、ミコフェノール酸モフェチル (MMF) + ダクリズマブ、リツキシマブ B リンパ球枯渇、可溶性 NBI-6024 がインスリン ペプチド リガンド、ビタミン D3、ニコチンアミド、非経口インスリン、経口インスリン、鼻のインシュリン、および乳児の哺乳からの牛乳の排除は、それぞれ潜在的に糖尿病の発症を緩和するか、少なくとも内因性Cペプチドを長引かせ、ハネムーンを維持する可能性があります. 今日まで、これらのアプローチのいずれも、十分に検出された無作為化臨床試験にかけられた場合、確実な利点を示していません。 NOD マウスの反応のみに基づいてさらなる臨床試験を行うことは、賢明ではないように思われます。

これまでで最も有望なアプローチの 1 つは、ブラジルで 2007 年に Voltarelli らによって最初に報告されたように、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)、サイモグロブリン、およびシクロホスファミドを用いた動員後の静脈内非骨髄破壊的自家造血幹細胞移植の使用でした。 . Voltarelliらは、潜在的に毒性のあるシクロホスファミドベースの枯渇療法と自家骨髄移植レスキューが自己寛容を回復し、新婚旅行を延長し、驚くべきことにインスリン非依存性を確保することを実証しました. この「免疫学的リセット」アプローチは、自己反応性リンパ球クローンを排除し、その後免疫を再構成するように設計されました。 驚くべきことに、新たに発症した 1 型糖尿病の 23 人中 20 人の小児および青年が、6 ～ 35 か月間インスリン非依存状態になりました。 より長い追跡調査では、12/23 がこの状態を平均 31 か月維持しました。 死亡例はなかったが、院内肺炎が 2 例、精子減少症が 9 例であった。 基盤となるメカニズムは、T1DM における免疫寛容の崩壊に寄与したアポトーシス関連遺伝子の調節解除の回復であると思われます。

私たちが提案する新たな介入試験は、ボルタレリの概念に基づいていますが、シクロホスファミドを排除し、GCSF をプレリキサホルに置き換え、アレムツズマブの単回投与をチモグロブリンに置き換え、優れた安全性を備えたエドモントンの臨床膵島プログラムから派生した抗炎症治療を追加しました。現在までのプロフィール。 当社の臨床膵島移植プログラムからの細胞および免疫学的データは、アレムツズマブによる T 枯渇、およびエタネルセプトとアナキンラによる抗炎症治療が自己免疫を著しく抑制することを示しています。 長時間作用型グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 類似体 (リラグルチド) の追加は、既知の正の栄養および代謝保護効果に基づいています。

研究手順

1. 患者の選択: T1DM の新規発症、診断後 180 日未満、抗 GAD 抗体陽性。 インフォームドコンセントは、18歳以上の成人患者から得られます。
2. 参加者は、以下を含むスクリーニング評価を受けます：混合食事耐性試験（MMTT）中のCペプチドレベル、HbA1c、外因性インスリン、感染性および悪性腫瘍のスクリーニング、女性の妊娠検査、心臓、腎臓、肝臓、肺の評価、および血液機能、T細胞自己反応性の評価、GAD、ICA512、IA2A、ZnT8およびmIAAの自己抗体の測定、HLA-A2制限インスリンB(10-18)、プレプロインスリン(PPI)(15-24)のモニタリング、膵島抗原 (IA)-2 (797-805)、GAD65 (114-123)、膵島特異的グルコース-6-ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質 (IGRP) (265-273)、およびプレプロ膵島アミロイドポリペプチド (ppIAPP) (5-13)-特異的 CD8(+) T 細胞
3. 参加者は、2:1 の割り当てで治療群または対照群にランダムに割り当てられ、治療群では N=40、対照群では N=20 になります。

4. 治療群に割り当てられた参加者の場合、介入治療は 0 日目から 24 か月目まで続きます。

   1. 0日目：被験者はアレムツズマブ（レムトラダ®）（30mg iv単回投与）を受け取ります。アナキンラ (100 mg sc.);アルバータ大学病院でのエタネルセプト (50 mg 皮下) およびリラグルチド (0.6 mg 皮下)。
   2. 1日目：被験者はプレリキサホル（0.24 mg / kg /日）を皮下投与されます。大学病院で CD34+ 幹細胞を末梢血に動員する。
   3. 1 日目: アナキンラ 100mg sc を継続します。 12 か月間毎日。エタネルセプト 50mg sc. 最初の 3 か月間は週 2 回、皮下注射 50mg。 さらに9か月間毎週。リラグルチド 0.6 mg sc。 7 日間毎日、その後 1.2 mg sc。 24 か月間の許容量として、毎日 (または 1 日最大 1.8mg)。

5. 対照群に割り当てられた参加者は、最初の 12 か月間監視およびテストされ、12 か月から 24 か月まで介入治療を受けます。

   1. 12か月目：被験者はアレムツズマブ（レムトラダ®）（30mg iv単回投与）を受け取ります。アナキンラ (100 mg sc.);アルバータ大学病院でのアタネルセプト（皮下注射50mg）およびリラグルチド（皮下注射0.6mg）。
   2. 12 か月目 + 1 日: 被験者は、プレリキサホル (0.24 mg/kg/日) を皮下投与されます。大学病院で CD34+ 幹細胞を末梢血に動員する。
   3. 12 か月目 + 1 日: アナキンラ 100mg sc を継続。 12 か月間毎日。エタネルセプト 50mg sc. 最初の 3 か月間は週 2 回、皮下注射 50mg。 さらに9か月間毎週。リラグルチド 0.6 mg sc。 7 日間毎日、その後 1.2 mg sc。 12か月間許容される毎日（または1日最大1.8mg）。
6. フォローアップ：すべての研究参加者は24か月間追跡されます。 調査訪問は、3、6、9、12、18、および 24 か月目に行われます。 予定外の訪問は、医学的に必要な場合に発生します。