Őssejt-mobilizáció (Plerixafor) és immunológiai visszaállítás 1-es típusú cukorbetegségben (T1DM)

Az újonnan kialakult T1DM megelőzésére vagy visszafordítására irányuló korábbi erőfeszítések csalódásokkal jártak, a jelentős ígéretek ellenére. A nem elhízott cukorbeteg (NOD) egér a humán T1DM rossz helyettesítője. Több mint 463 különböző kezelésről kimutatták, hogy megelőzi vagy visszafordítja az autoimmun cukorbetegséget ezekben az egerekben. A legígéretesebb stratégiák klinikai fordítására irányuló erőfeszítések a hatalmas befektetések és a nagyszabású klinikai vizsgálatok ellenére negatív eredményekhez vezettek. A biztató előzetes klinikai kísérleti adatok azt sugallták, hogy egy nem Fc-kötő CD3 antitest, a mikofenolát-mofetil (MMF) + daclizumab, a rituximab B-limfociták kimerülése, egy oldható NBI-6024 megváltoztatta az inzulin peptid ligandumot, a D3-vitamint, a nikotinamidot, a parenterális inzulint vagy a beadott inzulint. nazális inzulin, valamint a tehéntejnek a csecsemők táplálásából való kiiktatása potenciálisan enyhítheti a cukorbetegség kialakulását, vagy legalábbis meghosszabbíthatja az endogén C-peptid termelését, és fenntarthatja a nászutat. A mai napig e megközelítések egyike sem mutatott szilárd előnyöket, ha megfelelően erősített randomizált klinikai vizsgálatoknak vetették alá. A további klinikai vizsgálatok kizárólag a NOD egereken adott válaszokra alapozása meggondolatlannak tűnik.

A mai napig az egyik legígéretesebb megközelítés az intravénás, nem myeloablatív autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció alkalmazása granulocita telep-stimuláló faktorral (G-CSF), timoglobulinnal és ciklofoszfamiddal történő mobilizálás után, amint azt először Voltarelli és munkatársai írták le 2007-ben Brazíliában. . Voltarelli és munkatársai kimutatták, hogy a potenciálisan mérgező, ciklofoszfamid alapú kimerítő terápia és az autológ csontvelő-transzplantáció helyreállítja az öntoleranciát, meghosszabbítja a nászutat, és figyelemre méltó módon biztosítja az inzulinfüggetlenséget. Ezt az „immunológiai reset” megközelítést az autoreaktív limfocita klónok eliminálására tervezték, majd az immunrendszer helyreállításával. Figyelemre méltó, hogy az újonnan kialakult T1DM-ben szenvedő gyermekek és serdülők 20/23-át tették függetlenné az inzulintól 6-35 hónapig. Hosszabb követés során 12/23 tartotta fenn ezt az állapotot átlagosan 31 hónapig. Nem volt haláleset, de kórházi tüdőgyulladás 2, oligospermia 9 esetben fordult elő. Úgy tűnik, hogy a mögöttes mechanizmus az apoptózissal összefüggő géndereguláció helyreállítása, amely hozzájárult az immuntolerancia lebomlásához T1DM-ben.

Javasolt új beavatkozási kísérletünk a Voltarelli koncepcióján alapul, de megszüntettük a ciklofoszfamidot, a GCSF-et plerixaforra cseréltük, a timoglobulin helyett egyetlen adag alemtuzumabot, és hozzáadtunk az edmontoni Clinical Islet Programból származó gyulladáscsökkentő kezeléseket, amelyek kiváló biztonságot nyújtanak. az eddigi profilok. A Clinical Islet Transplant programunkból származó sejtes és immunológiai adatok azt mutatják, hogy az alemtuzumabbal végzett T-depléció, valamint az etanercepttel és anakinrával végzett gyulladáscsökkentő kezelés jelentősen elnyomja az autoimmunitást: ez sokkal biztonságosabb és jobban tolerálható kombináció, mint a ciklofoszfamid. A hosszú hatású glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) analóg (liraglutid) hozzáadása ismert pozitív trofikus és metabolikus védő hatásain alapul.

Tanulmányi eljárások

1. Betegkiválasztás: A T1DM új kezdete, <180 nap alatt diagnosztizáltak, pozitív anti-GAD antitestek. A 18 éves vagy annál idősebb felnőtt betegek tájékozott beleegyezését kérik.
2. A résztvevők szűrővizsgálaton esnek át, amely a következőket tartalmazza: C-peptid szint vegyes étkezési tolerancia teszt (MMTT) során, HbA1c, exogén inzulin, fertőző és rosszindulatú daganatok szűrése, terhességi teszt nőknek, szív-, vese-, máj-, tüdő, és hematológiai funkció, a T-sejtek autoreaktivitásának értékelése, a GAD, ICA512, IA2A, ZnT8 és mIAA autoantitestek mérése, HLA-A2-korlátozott inzulin B(10-18), prepro-inzulin (PPI)(15-24), sziget-antigén (IA)-2(797-805), GAD65(114-123), szigetspecifikus glükóz-6-foszfatáz katalitikus alegységhez kapcsolódó fehérje (IGRP) (265-273) és prepro-sziget-amiloid polipeptid (ppIAPP) (5-13)-specifikus CD8(+) T-sejtek
3. A résztvevők véletlenszerűen kerülnek besorolásra a kezelt karba vagy a kontroll karba 2:1 arányban, így N=40 a kezelt karra és N=20 a kontroll karra.

4. A kezelt karhoz rendelt résztvevők esetében az intervenciós kezelés a 0. naptól a 24. hónapig tart.

   1. 0. nap: Az alanyok Alemtuzumabot (Lemtrada®) kapnak (30 mg iv. egyszeri dózis); Anakinra (100 mg sc.); Etanercept (50 mg sc.) és Liraglutide (0,6 mg sc.) az Alberta Egyetemi Kórházban.
   2. 1. nap: Az alanyok Plerixafort (0,24 mg/kg/nap) kapnak sc. Egyetemi Kórházban a CD34+ őssejtek perifériás vérbe történő mobilizálására.
   3. 1. nap: Folytatás Anakinra 100mg sc. naponta 12 hónapig; Etanercept 50 mg sc. hetente kétszer az első 3 hónapban, és 50 mg sc. hetente további 9 hónapig; Liraglutid 0,6 mg sc. naponta 7 napig, majd 1,2 mg sc. napi (vagy napi 1,8 mg-ig) a tolerálhatóság szerint 24 hónapig.

5. A kontrollcsoporthoz rendelt résztvevőt az első 12 hónapban megfigyelik és tesztelik, és a 12. hónaptól a 24. hónapig intervenciós kezelésben részesülnek.

   1. 12. hónap: Az alanyok Alemtuzumabot (Lemtrada®) kapnak (30 mg iv. egyszeri dózis); Anakinra (100 mg sc.); Atanercept (50 mg sc.) és Liraglutide (0,6 mg sc.) az Alberta Egyetemi Kórházban.
   2. 12. hónap + 1 nap: Az alanyok Plerixafort (0,24 mg/kg/nap) kapnak sc. Egyetemi Kórházban a CD34+ őssejtek perifériás vérbe történő mobilizálására.
   3. 12. hónap + 1 nap: Folytatás Anakinra 100mg sc. naponta 12 hónapig; Etanercept 50 mg sc. hetente kétszer az első 3 hónapban, és 50 mg sc. hetente további 9 hónapig; Liraglutid 0,6 mg sc. naponta 7 napig, majd 1,2 mg sc. napi (vagy napi 1,8 mg-ig) a tolerálhatóság szerint 12 hónapig.
6. Nyomon követés: A vizsgálat minden résztvevőjét 24 hónapig követik. A tanulmányi látogatásokra a 3., 6., 9., 12., 18. és 24. hónapban kerül sor. A nem tervezett látogatások orvosilag szükségesek.