Stamcellemobilisering (Plerixafor) og immunologisk nulstilling ved type 1-diabetes (T1DM)

Tidligere bestræbelser på at forhindre eller vende nyopstået T1DM har været fyldt med skuffelser på trods af betydelige løfter. Den ikke-overvægtige diabetiske (NOD) mus er et dårligt surrogat af human T1DM. Over 463 forskellige behandlinger har vist sig at forhindre eller vende autoimmun diabetes hos disse mus. Indsats fokuseret på klinisk oversættelse af de mest lovende strategier har ført til negative resultater på trods af enorme investeringer og store kliniske forsøg. Opmuntrende foreløbige kliniske pilotdata antydede, at et ikke-Fc-bindende CD3-antistof, mycophenolatmofetil (MMF) + daclizumab, rituximab B-lymfocytdepletering, en opløselig NBI-6024 ændret insulinpeptidligand, D3-vitamin, nikotinamid, parenteral insulin, nasal insulin og eliminering af komælk fra spædbørnsfodring kunne hver især potentielt afbøde diabetesdebut eller i det mindste forlænge endogent C-peptid og opretholde bryllupsrejse. Til dato har ingen af ​​disse tilgange vist robuste fordele, når de er blevet udsat for tilstrækkeligt powered randomiserede kliniske forsøg. At basere yderligere kliniske forsøg udelukkende på responser i NOD-mus ville virke dårligt.

En af de mest lovende tilgange til dato har været brug af intravenøs ikke-myeloablativ autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation efter mobilisering med granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), thymoglobulin og cyclophosphamid, som først beskrevet af Voltarelli et al. i 2007 i Brasilien . Voltarelli et al påviste, at en potentielt giftig, cyclophosphamid-baseret depletionsterapi og autolog knoglemarvstransplantation genopretter selvtolerance, forlænger bryllupsrejsen og bemærkelsesværdigt nok sikrer insulinuafhængighed. Denne 'immunologiske nulstilling'-tilgang blev designet til at eliminere autoreaktive lymfocytkloner med efterfølgende immunrekonstitution. Bemærkelsesværdigt var det, at 20/23 børn og unge med nyopstået T1DM blev gjort insulinuafhængige i perioder på 6-35 måneder. Ved længere opfølgning opretholdt 12/23 denne tilstand i gennemsnitligt 31 måneder. Der var ingen dødsfald, men nosokomiel lungebetændelse forekom hos 2 og oligospermi hos 9. Den underliggende mekanisme ser ud til at være genopretning af apoptose-relateret gen-deregulering, der bidrog til nedbrydning af immuntolerance i T1DM.

Vores foreslåede nystartede interventionsforsøg er baseret på Voltarellis koncept, men vi har elimineret cyclophosphamid, erstattet GCSF med plerixafor, erstattet thymoglobulin med en enkelt dosis alemtuzumab og tilføjet anti-inflammatoriske behandlinger afledt af Clinical Islet Program i Edmonton med fremragende sikkerhed profiler til dato. Cellulære og immunologiske data fra vores Clinical Islet Transplant-program indikerer, at T-depletering med alemtuzumab og antiinflammatorisk behandling med etanercept og anakinra markant undertrykker autoimmunitet: en meget sikrere og bedre tolereret kombination end cyclophosphamid. Tilsætningen af ​​en langtidsvirkende glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) analog (liraglutid) er baseret på dens kendte positive trofiske og metaboliske beskyttende virkninger.

Studieprocedurer

1. Patientudvælgelse: Ny indtræden af ​​T1DM, diagnosticeret < 180 dage, positive anti-GAD-antistoffer. Informeret samtykke vil blive indhentet fra voksne patienter på 18 år og ældre.
2. Deltagerne vil gennemgå screeningsevaluering, som vil omfatte: C-peptidniveauer under tolerancetest for blandet måltid (MMTT), HbA1c, eksogen insulin, infektions- og malignitetsscreening, graviditetstest for kvinder, vurdering af hjerte-, nyre-, lever-, pulmonal-, og hæmatologisk funktion, vurdering af T-cellers autoreaktivitet, måling af autoantistoffer for GAD, ICA512, IA2A, ZnT8 og mIAA, overvågning af HLA-A2 begrænset insulin B(10-18), prepro-insulin (PPI)(15-24), ø-antigen (IA)-2(797-805), GAD65(114-123), ø-specifikt glucose-6-phosphatase-katalytisk underenhedsrelateret protein (IGRP)(265-273) og prepro-ø-amyloidpolypeptid (ppIAPP) (5-13)-specifikke CD8(+) T-celler
3. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt til behandlet arm eller kontrolarm i en 2:1-allokering, hvilket resulterer i N=40 for behandlet arm og N=20 for kontrolarm.

4. For deltagere, der er tilknyttet den behandlede arm, vil interventionsbehandling vare fra dag 0 op til måned 24.

   1. Dag 0: Forsøgspersoner vil modtage Alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv enkeltdosis); Anakinra (100 mg sc.); Etanercept (50 mg sc.) og Liraglutid (0,6 mg sc.) på University of Alberta Hospital.
   2. Dag 1: Forsøgspersonerne får Plerixafor (0,24 mg/kg/dag) sc. på Universitetshospitalet for at mobilisere CD34+ stamceller til perifert blod.
   3. Dag 1: Fortsætter med Anakinra 100mg sc. dagligt i 12 måneder; Etanercept 50mg sc. to gange ugentligt i de første 3 måneder og 50 mg sc. ugentligt i yderligere 9 måneder; Liraglutid 0,6 mg sc. dagligt i 7 dage, derefter 1,2 mg sc. dagligt (eller op til 1,8 mg dagligt) som tolereret i 24 måneder.

5. For deltagere, der er tilknyttet kontrolarmen, vil de blive overvåget og testet i de første 12 måneder og modtage interventionsbehandling fra måned 12 op til måned 24.

   1. Måned 12: Forsøgspersonerne vil modtage Alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv enkeltdosis); Anakinra (100 mg sc.); Atanercept (50 mg sc.) og Liraglutid (0,6 mg sc.) på University of Alberta Hospital.
   2. Måned 12 + 1 dag: Forsøgspersonerne får Plerixafor (0,24 mg/kg/dag) sc. på Universitetshospitalet for at mobilisere CD34+ stamceller til perifert blod.
   3. Måned 12 + 1 dag: Fortsætter med Anakinra 100mg sc. dagligt i 12 måneder; Etanercept 50mg sc. to gange ugentligt i de første 3 måneder og 50 mg sc. ugentligt i yderligere 9 måneder; Liraglutid 0,6 mg sc. dagligt i 7 dage, derefter 1,2 mg sc. dagligt (eller op til 1,8 mg dagligt) som tolereret i 12 måneder.
6. Opfølgning: Alle undersøgelsesdeltagere vil blive fulgt i 24 måneder. Studiebesøg vil finde sted i måned 3, 6, 9, 12, 18 og 24. Uplanlagte besøg vil forekomme efter medicinsk behov.