Stamcellemobilisering (Plerixafor) og immunologisk tilbakestilling ved type 1-diabetes (T1DM)

Tidligere forsøk på å forhindre eller reversere nystartet T1DM har vært full av skuffelse, til tross for betydelig løfte. Den ikke-overvektige diabetiske (NOD) musen er et dårlig surrogat av human T1DM. Over 463 forskjellige behandlinger har vist seg å forhindre eller reversere autoimmun diabetes hos disse musene. Innsats fokusert på klinisk oversettelse av de mest lovende strategiene har ført til negative funn til tross for enorme investeringer og store kliniske studier. Oppmuntrende foreløpige kliniske pilotdata antydet at et ikke-Fc-bindende CD3-antistoff, mykofenolatmofetil (MMF) + daclizumab, rituximab B-lymfocyttutarming, en løselig NBI-6024 endret insulinpeptidligand, vitamin D3, nikotinamid, parenteralt, insulin, insulin. neseinsulin, og eliminering av kumelk fra spedbarnsmating kan potensielt redusere diabetesdebut, eller i det minste forlenge endogent C-peptid og opprettholde bryllupsreise. Til dags dato har ingen av disse tilnærmingene vist robuste fordeler når de er utsatt for tilstrekkelig drevne randomiserte kliniske studier. Å basere ytterligere kliniske studier utelukkende på responser i NOD-mus ville virke dårlig.

En av de mest lovende tilnærmingene til dags dato har vært bruk av intravenøs ikke-myeloablativ autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon etter mobilisering med granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), tymoglobulin og cyklofosfamid, som først beskrevet av Voltarelli et al i 2007 i Brasil . Voltarelli et al demonstrerte at en potensielt giftig, cyklofosfamidbasert deplesjonsterapi og autolog benmargstransplantasjon gjenoppretter selvtoleranse, forlenger bryllupsreise, og bemerkelsesverdig nok sikrer insulinuavhengighet. Denne "immunologiske tilbakestillingsmetoden" ble designet for å eliminere autoreaktive lymfocyttkloner, med påfølgende immunrekonstitusjon. Bemerkelsesverdig nok ble 20/23 barn og ungdom med nyoppstått T1DM gjort insulinuavhengige i perioder på 6-35 måneder. Ved lengre oppfølging opprettholdt 12/23 denne tilstanden i gjennomsnittlig 31 måneder. Det var ingen dødsfall, men nosokomial lungebetennelse forekom hos 2, og oligospermi hos 9. Den underliggende mekanismen ser ut til å være gjenoppretting av apoptoserelatert genderegulering som bidro til nedbrytning av immuntoleranse i T1DM.

Vår foreslåtte nystartede intervensjonsstudie er basert på Voltarellis konsept, men vi har eliminert cyklofosfamid, erstattet GCSF med plerixafor, erstattet thymoglobulin med en enkelt dose alemtuzumab og lagt til antiinflammatoriske behandlinger avledet fra Clinical Islet-programmet i Edmonton med utmerket sikkerhet profiler til dags dato. Cellulære og immunologiske data fra vårt Clinical Islet Transplant-program indikerer at T-deplesjon med alemtuzumab, og antiinflammatorisk behandling med etanercept og anakinra, markant undertrykker autoimmunitet: en mye tryggere og bedre tolerert kombinasjon enn cyklofosfamid. Tilsetningen av en langtidsvirkende glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) analog (liraglutid) er basert på dens kjente positive trofiske og metabolske beskyttende effekter.

Studieprosedyrer

1. Pasientvalg: Nyoppstått T1DM, diagnostisert < 180 dager, positive anti-GAD antistoffer. Informert samtykke vil bli innhentet fra voksne pasienter i alderen 18 år og eldre.
2. Deltakerne vil gå gjennom screeningsevaluering, som vil inkludere: C-peptidnivåer under toleransetest for blandet måltid (MMTT), HbA1c, eksogent insulin, infeksjons- og malignitetsscreening, graviditetstest for kvinner, vurdering av hjerte, nyre, lever, lunge, og hematologisk funksjon, vurdering av T-cellers autoreaktivitet, måling av autoantistoffer for GAD, ICA512, IA2A, ZnT8 og mIAA, overvåking av HLA-A2-begrenset insulin B(10-18), prepro-insulin (PPI)(15-24), øyantigen (IA)-2(797-805), GAD65(114-123), øyspesifikk glukose-6-fosfatase-katalytisk underenhetsrelatert protein (IGRP)(265-273), og prepro-øyamyloidpolypeptid (ppIAPP) (5-13)-spesifikke CD8(+) T-celler
3. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt til behandlet arm eller kontrollarm i en 2:1-allokering, noe som resulterer i N=40 for behandlet arm og N=20 for kontrollarm.

4. For deltakere som er tildelt den behandlede armen, vil intervensjonsbehandling vare fra dag 0 til måned 24.

   1. Dag 0: Forsøkspersonene vil få Alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv enkeltdose); Anakinra (100 mg sc.); Etanercept (50 mg sc.) og Liraglutid (0,6 mg sc.) ved University of Alberta Hospital.
   2. Dag 1: Forsøkspersonene vil få Plerixafor (0,24 mg/kg/dag) sc. ved Universitetssykehuset for å mobilisere CD34+ stamceller til perifert blod.
   3. Dag 1: Fortsetter med Anakinra 100mg sc. daglig i 12 måneder; Etanercept 50mg sc. to ganger ukentlig de første 3 månedene, og 50 mg sc. ukentlig i ytterligere 9 måneder; Liraglutid 0,6 mg sc. daglig i 7 dager, deretter 1,2 mg sc. daglig (eller opptil 1,8 mg daglig) som tolerert i 24 måneder.

5. For deltakere som er tildelt kontrollarmen, vil de bli overvåket og testet de første 12 månedene, og motta intervensjonsbehandling fra måned 12 til måned 24.

   1. Måned 12: Forsøkspersonene vil få Alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv enkeltdose); Anakinra (100 mg sc.); Atanercept (50 mg sc.) og Liraglutid (0,6 mg sc.) ved University of Alberta Hospital.
   2. Måned 12 + 1 dag: Forsøkspersonene vil få Plerixafor (0,24 mg/kg/dag) sc. ved Universitetssykehuset for å mobilisere CD34+ stamceller til perifert blod.
   3. Måned 12 + 1 dag: Fortsetter med Anakinra 100mg sc. daglig i 12 måneder; Etanercept 50mg sc. to ganger ukentlig de første 3 månedene, og 50 mg sc. ukentlig i ytterligere 9 måneder; Liraglutid 0,6 mg sc. daglig i 7 dager, deretter 1,2 mg sc. daglig (eller opptil 1,8 mg daglig) som tolerert i 12 måneder.
6. Oppfølging: Alle studiedeltakere vil bli fulgt i 24 måneder. Studiebesøk vil finne sted i måned 3, 6, 9, 12, 18 og 24. Uplanlagte besøk vil forekomme etter medisinsk nødvendighet.