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- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03182426
Mobilisation des cellules souches (Plerixafor) et réinitialisation immunologique dans le diabète de type 1 (T1DM)
Mobilisation autologue des cellules souches hématopoïétiques (plérixafor) et réinitialisation immunologique dans le diabète sucré de type 1 d'apparition récente
Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des cellules bêta pancréatiques, entraînant une carence absolue en insuline. Actuellement, il n'existe aucun remède connu.
Notre essai interventionnel proposé est basé sur une approche de « réinitialisation immunologique » : la thérapie de déplétion T et le traitement anti-inflammatoire rétabliront l'auto-tolérance dans le DT1 ; Des cellules souches hématopoïétiques autologues, mobilisées dans le sang périphérique, enrichies en CD34+ et un analogue du GLP-1 à action prolongée favoriseront la régénération et la réparation des îlots pancréatiques.
Les objectifs à court terme de ce protocole sont de démontrer que les sujets atteints de DT1 d'apparition récente subissant une mobilisation autologue des cellules souches hématopoïétiques et une réinitialisation immunologique auront une plus grande préservation de la sécrétion d'insuline endogène par rapport aux témoins, et avant tout que ce traitement non myéloablatif est sûr, sans le besoin d'une immunosuppression chronique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les efforts antérieurs pour prévenir ou inverser le DT1 d'apparition récente ont été semés d'embûches, malgré des promesses considérables. La souris diabétique non obèse (NOD) est un mauvais substitut du DT1 humain. Il a été démontré que plus de 463 traitements différents préviennent ou inversent le diabète auto-immun chez ces souris. Les efforts axés sur la traduction clinique des stratégies les plus prometteuses ont conduit à des résultats négatifs malgré d'énormes investissements et des essais cliniques à grande échelle. Des données pilotes cliniques préliminaires encourageantes ont suggéré qu'un anticorps CD3 ne se liant pas au Fc, le mycophénolate mofétil (MMF) + daclizumab, la déplétion des lymphocytes B par le rituximab, un ligand peptidique d'insuline altéré NBI-6024 soluble, la vitamine D3, le nicotinamide, l'insuline parentérale, l'insuline orale, l'insuline nasale et l'élimination du lait de vache de l'alimentation du nourrisson pourraient chacun potentiellement atténuer l'apparition du diabète, ou au moins prolonger le peptide C endogène et soutenir la lune de miel. À ce jour, aucune de ces approches n'a démontré de bénéfices solides lorsqu'elles sont soumises à des essais cliniques randomisés suffisamment puissants. Baser d'autres essais cliniques uniquement sur les réponses chez les souris NOD semble peu judicieux.
L'une des approches les plus prometteuses à ce jour a été l'utilisation de la greffe intraveineuse de cellules souches hématopoïétiques autologues non myéloablatives après mobilisation avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), la thymoglobuline et le cyclophosphamide, comme décrit pour la première fois par Voltarelli et al en 2007 au Brésil . Voltarelli et al ont démontré qu'une thérapie de déplétion potentiellement toxique à base de cyclophosphamide et une greffe de moelle osseuse autologue restaurent la tolérance à soi-même, prolongent la lune de miel et, de manière remarquable, garantissent l'indépendance à l'insuline. Cette approche de « réinitialisation immunologique » a été conçue pour éliminer les clones de lymphocytes autoréactifs, avec reconstitution immunitaire ultérieure. Remarquablement, 20/23 enfants et adolescents atteints de DT1 d'apparition récente ont été rendus insulino-dépendants pendant des périodes de 6 à 35 mois. Dans un suivi plus long, 12/23 ont maintenu cet état pendant une moyenne de 31 mois. Il n'y a eu aucun décès, mais une pneumonie nosocomiale est survenue dans 2 cas et une oligospermie dans 9 cas. Le mécanisme sous-jacent semble être la restauration de la dérégulation des gènes liés à l'apoptose qui a contribué à la rupture de la tolérance immunitaire dans le DT1.
Notre essai d'intervention de nouvelle apparition proposé est basé sur le concept de Voltarelli, mais nous avons éliminé le cyclophosphamide, remplacé le GCSF par du plérixafor, remplacé la thymoglobuline par une dose unique d'alemtuzumab et ajouté des traitements anti-inflammatoires dérivés du programme Clinical Islet à Edmonton avec une excellente sécurité. profils à ce jour. Les données cellulaires et immunologiques de notre programme de transplantation d'îlots cliniques indiquent que la déplétion en T avec l'alemtuzumab et le traitement anti-inflammatoire avec l'étanercept et l'anakinra suppriment nettement l'auto-immunité : une combinaison beaucoup plus sûre et mieux tolérée que le cyclophosphamide. L'ajout d'un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) à action prolongée (liraglutide) est basé sur ses effets protecteurs trophiques et métaboliques positifs connus.
Procédures d'étude
- Sélection des patients : DT1 d'apparition récente, diagnostiqué depuis < 180 jours, anticorps anti-GAD positifs. Le consentement éclairé sera obtenu des patients adultes âgés de 18 ans et plus.
- Les participants passeront une évaluation de dépistage, qui comprendra : les niveaux de peptide C lors du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT), l'HbA1c, l'insuline exogène, le dépistage infectieux et malin, le test de grossesse pour les femmes, l'évaluation des maladies cardiaques, rénales, hépatiques, pulmonaires, et de la fonction hématologique, évaluation de l'autoréactivité des lymphocytes T, mesure des auto-anticorps anti-GAD, ICA512, IA2A, ZnT8 et mIAA, surveillance de l'insuline B(10-18) restreinte par HLA-A2, prépro-insuline (PPI)(15-24), antigène d'îlot (IA)-2(797-805), GAD65(114-123), protéine liée à la sous-unité catalytique de la glucose-6-phosphatase spécifique aux îlots (IGRP)(265-273) et polypeptide amyloïde d'îlot prépro (ppIAPP) Cellules T CD8(+) spécifiques (5-13)
- Les participants seront assignés au hasard au bras traité ou au bras témoin dans une répartition 2: 1, résultant N = 40 pour le bras traité et N = 20 pour le bras témoin.
Pour les participants affectés au bras traité, le traitement d'intervention durera du jour 0 au mois 24.
- Jour 0 : les sujets recevront de l'alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv dose unique) ; Anakinra (100 mg sc.); Etanercept (50 mg sc.) et Liraglutide (0,6 mg sc.) à l'hôpital de l'Université de l'Alberta.
- Jour 1 : Les sujets recevront Plerixafor (0,24 mg/kg/jour) sc. à l'hôpital universitaire pour mobiliser les cellules souches CD34+ vers le sang périphérique.
- Jour 1 : Continuer avec Anakinra 100 mg sc. quotidiennement pendant 12 mois; Etanercept 50mg sc. deux fois par semaine pendant les 3 premiers mois et 50 mg sc. hebdomadaire pendant encore 9 mois; Liraglutide 0,6 mg sc. quotidiennement pendant 7 jours, puis 1,2 mg sc. quotidiennement (ou jusqu'à 1,8 mg par jour) selon la tolérance pendant 24 mois.
Pour les participants affectés au bras contrôle, ils seront surveillés et testés pendant les 12 premiers mois, et recevront un traitement d'intervention du mois 12 au mois 24.
- Mois 12 : les sujets recevront de l'alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv dose unique) ; Anakinra (100 mg sc.); Atanercept (50 mg sc.) et Liraglutide (0,6 mg sc.) à l'hôpital de l'Université de l'Alberta.
- Mois 12 + 1 jour : Les sujets recevront Plerixafor (0,24 mg/kg/jour) sc. à l'hôpital universitaire pour mobiliser les cellules souches CD34+ vers le sang périphérique.
- Mois 12 + 1 jour : Continuer avec Anakinra 100 mg sc. quotidiennement pendant 12 mois; Etanercept 50mg sc. deux fois par semaine pendant les 3 premiers mois et 50 mg sc. hebdomadaire pendant encore 9 mois; Liraglutide 0,6 mg sc. quotidiennement pendant 7 jours, puis 1,2 mg sc. quotidiennement (ou jusqu'à 1,8 mg par jour) selon la tolérance pendant 12 mois.
- Suivi : Tous les participants à l'étude seront suivis pendant 24 mois. Les visites d'étude auront lieu aux mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24. Des visites imprévues auront lieu si nécessaire sur le plan médical.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2C8
- University of Alberta
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Le patient est âgé de 18 à 45 ans
Pour être éligibles, les participants doivent avoir :
- Un diagnostic clinique du diabète de type 1 selon les critères diagnostiques de l'ADC
- Fonction résiduelle des cellules β, définie par un peptide C stimulé > 0,6 mais ≤ 10,5 ng/mL sur MMTT ;
- Un ou plusieurs auto-anticorps positifs : (GAD, ICA512, IA2A, ZnT8, mIAA) pour confirmer le DT1 ;
- Aucune condition sous-jacente qui empêcherait l'inscription à la discrétion de PI.
Les participants doivent être capables de comprendre le but et les risques de l'étude et doivent signer une déclaration de consentement éclairé, avec un consentement parental supplémentaire si nécessaire.
Critère d'exclusion:
- Durée du DT1 supérieure à 180 jours
- Maladie cardiaque coexistante grave, caractérisée par l'une de ces affections : (a) infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois) ; (b) fraction d'éjection ventriculaire gauche <30 % ; ou (c) preuve d'ischémie à l'examen cardiaque fonctionnel.
- Abus actif d'alcool ou de substances, y compris tabagisme (doit être abstinent pendant 6 mois avant l'inscription à l'étude).
- Trouble psychiatrique faisant du sujet un candidat inapproprié pour cette étude (par exemple, schizophrénie, trouble bipolaire ou dépression majeure instable ou incontrôlée avec les médicaments actuels).
- Antécédents de non-adhésion aux régimes prescrits.
- Hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude requis.
- Infection systémique importante au cours des 3 semaines précédant le début de l'intervention à l'étude (par exemple, infection nécessitant une hospitalisation, une intervention chirurgicale majeure ou des antibiotiques IV pour être résolue ; d'autres infections, par exemple, bronchite, sinusite, cellulite localisée, candidose ou infections des voies urinaires, doivent être évalués au cas par cas par l'investigateur pour déterminer s'ils sont suffisamment graves pour justifier l'exclusion).
- Infection active, y compris l'hépatite C, l'hépatite B, le VIH, la tuberculose (sujets avec un PPD positif effectué dans l'année suivant l'inscription et sans antécédent de chimioprophylaxie adéquate).
- Tout antécédent de malignités actuelles, autres que le cancer de la peau autre que le mélanome (Pour être inclus dans l'étude, le sujet doit avoir eu moins de 5 occurrences de cancer de la peau autre que le mélanome, et la dernière occurrence ne doit pas avoir eu lieu dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude ).
- IMC > 35 kg/m2 lors de la visite de dépistage.
- Âge inférieur à 18 ans ou supérieur à 45 ans.
- Débit de filtration glomérulaire mesuré (DFG) < 60 m/min/1,73 m2
- Présence ou antécédents de macroalbuminurie (> 300 mg/g de créatinine)
- Suspicion clinique de néphrite (hématurie, sédiment urinaire actif) ou d'insuffisance rénale évoluant rapidement (par ex. Augmentation de la créatinine sérique de 25 % au cours des 3 à 6 derniers mois).
- Hb de base < 105 g/L chez les femmes ou < 120 g/L chez les hommes.
- Tests de la fonction hépatique de dépistage de base en dehors de la plage normale, à l'exception du syndrome de Gilbert non compliqué. Un panel LFT initial avec des valeurs > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) exclura un patient sans re-test ; un nouveau test pour toute valeur comprise entre la LSN et 1,5 fois la LSN doit être effectué, et si les valeurs restent élevées au-dessus des limites normales, le patient sera exclu.
- Rétinopathie proliférative non traitée.
- Test de grossesse positif, intention de grossesse future ou intention de procréer des sujets masculins, non-respect des mesures contraceptives efficaces ou allaitement actuel.
- Charge virale EBV > 10 000 copies pour 106 cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) déterminée par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR). S'il existe une suspicion clinique qu'un sujet qui est EBV séronégatif et avec une PCR EBV < 10 000 copies pour 106 PBMC présente des symptômes compatibles avec la mononucléose infectieuse avant l'administration du traitement à l'étude, alors un résultat de test monospot doit être négatif avant que le sujet puisse être inscrit .
- Résultat positif au test Rapid Plasma Reagin (RPR) pour la syphilis ; sauf si le résultat du test RPR est positif, un test de confirmation négatif (par exemple, test d'absorption d'anticorps tréponémiques fluorescents [FTA-ABS]).
- Antécédents d'utilisation de tout médicament expérimental dans les 3 mois précédant l'inscription à cette étude.
- Antécédents d'utilisation de tout agent immunosuppresseur puissant (par exemple, des corticostéroïdes systémiques à forte dose sur une base chronique, du méthotrexate, de la cyclosporine ou des agents anti-TNF) dans les 30 jours précédant le traitement à l'étude.
- Antécédents de réception de tout vaccin vivant dans les 30 jours précédant le traitement à l'étude.
- Toute intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant le traitement de l'étude.
- Besoin en insuline > 1,0 U/kg/jour
- HbA1C> 12 % au dépistage.
- Hyperlipidémie non contrôlée [cholestérol LDL à jeun > 3,4 mmol/L, traité ou non traité ; et/ou triglycérides à jeun > 2,3 mmol/L]
- Sous traitement pour une condition médicale nécessitant l'utilisation chronique de stéroïdes.
- Utilisation de coumadin ou d'un autre traitement anticoagulant (sauf l'aspirine) ou sujet avec PT INR> 1,5.
- Maladie cœliaque non traitée.
- Patients atteints de la maladie de Basedow, à moins qu'ils n'aient été préalablement traités de manière adéquate par un traitement ablatif à l'iode radioactif.
- Antécédents familiaux ou personnels de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ou de carcinome médullaire de la thyroïde.
- Hypersensible à la protéine dérivée d'E. coli.
- Valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives pendant la période de dépistage, autres que celles dues au DT1. Les plages autorisées pour les valeurs de laboratoire sélectionnées sont indiquées dans le tableau ci-dessous. Une valeur anormale cliniquement significative n'entraînera pas l'exclusion si, après un nouveau test, l'anomalie est résolue ou devient cliniquement insignifiante.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Expérimental: Bras traité
Pour les participants affectés au bras traité, ils suivront le régime d'étude ci-dessous : Le traitement d'intervention durera du jour 0 au mois 24. Jour 0 : les sujets recevront de l'alemtuzumab (30 mg iv dose unique) ; anakinra (100 mg sc.); étanercept (50 mg sc.) et liraglutide (0,6 mg sc.). Jour 1 : Les sujets recevront du plérixafor (0,24 mg/kg/jour) sc. mobiliser les cellules souches CD34+ vers le sang périphérique. Jour 1 : Continuer avec l'anakinra 100 mg sc. quotidiennement pendant 12 mois; étanercept 50mg sc. deux fois par semaine pendant les 3 premiers mois et 50 mg sc. hebdomadaire pendant encore 9 mois; liraglutide 0,6 mg sc. quotidiennement pendant 7 jours, puis 1,2 mg sc. quotidiennement (ou jusqu'à 1,8 mg par jour) selon la tolérance pendant 24 mois. |
Mobilisation systémique des cellules souches CD34+ pour la réparation des cellules bêta
Autres noms:
Épuisement des lymphocytes T
Autres noms:
Anti-inflammatoire
Autres noms:
Anti-inflammatoire
Autres noms:
Régénération des cellules bêta
Autres noms:
|
Expérimental: Bras de commande
Pour les participants affectés au bras contrôle, ils seront surveillés et testés pendant les 12 premiers mois, et recevront un traitement d'intervention du mois 12 au mois 24. Mois 12 : les sujets recevront de l'alemtuzumab (30 mg iv dose unique) ; anakinra (100 mg sc.); étanercept (50 mg sc.) et liraglutide (0,6 mg sc.). Mois 12 + 1 jour : Les sujets recevront du plérixafor (0,24 mg/kg/jour) sc. Mois 12 + 1 jour : Poursuite de l'anakinra 100 mg sc. quotidiennement pendant 12 mois; étanercept 50mg sc. deux fois par semaine pendant les 3 premiers mois et 50 mg sc. hebdomadaire pendant encore 9 mois; liraglutide 0,6 mg sc. quotidiennement pendant 7 jours, puis 1,2 mg sc. quotidiennement (ou jusqu'à 1,8 mg par jour) selon la tolérance pendant 12 mois. |
Mobilisation systémique des cellules souches CD34+ pour la réparation des cellules bêta
Autres noms:
Épuisement des lymphocytes T
Autres noms:
Anti-inflammatoire
Autres noms:
Anti-inflammatoire
Autres noms:
Régénération des cellules bêta
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Modification de l'ASC du peptide C stimulée par un repas mixte sur 2 heures
Délai: Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
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Cette AUC sera normalisée en la divisant par 120 minutes (le nombre de minutes pendant lesquelles elle est déterminée) et sera ajustée en incluant l'AUC du peptide C de base comme covariable dans l'analyse.
|
Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Taux d'événement indésirable grave/événement médical d'intérêt particulier
Délai: Dans les 24 mois
|
Dans les 24 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Statut "répondant"
Délai: Mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Un sujet est considéré comme répondeur si, au moment donné, le sujet a : a) une HbA1c ≤ 6,5 % et b) une utilisation quotidienne moyenne d'insuline < 0,5 UI/kg/jour pendant 7 jours consécutifs au cours des 2 semaines précédant la visite.
|
Mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Utilisation d'insuline exogène
Délai: Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Dose quotidienne totale moyenne d'insuline évaluée sur 7 jours consécutifs au cours des 2 semaines précédant les visites à la clinique
|
Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Proportion de sujets avec HbA1c ≤6,5%
Délai: Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
|
Proportion de sujets avec HbA1c ≤7,0%
Délai: Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
|
Proportion de sujets indemnes d'hypoglycémie sévère
Délai: Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Proportion de sujets exempts d'hypoglycémie sévère ayant signalé la fréquence de l'hypoglycémie par le score d'hypoglycémie et l'indice de labilité et le CGMS
|
Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Proportion de sujets progressant vers la perte complète des cellules bêta
Délai: Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Proportion de sujets qui deviennent C-peptide négatif
|
Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Autoanticorps associés au DT1
Délai: Visite de départ, mois 24 ou visite de retrait de l'étude
|
Y compris GAD, ICA512, IA2A, ZnT8 et mIAA
|
Visite de départ, mois 24 ou visite de retrait de l'étude
|
Autoréactivité des lymphocytes T T1DM
Délai: Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
|
Phénotypage des lymphocytes T
Délai: Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Baseline, mois 3, 6, 9, 12, 18 et 24
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: James Shapiro, MD, PhD, University of Alberta
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Troubles du métabolisme du glucose
- Maladies métaboliques
- Maladies du système immunitaire
- Maladies auto-immunes
- Maladies du système endocrinien
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- Diabète sucré, type 1
- Agents hypoglycémiants
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents anti-infectieux
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents antiviraux
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents gastro-intestinaux
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Incrétines
- Étanercept
- Liraglutide
- Protéine antagoniste des récepteurs de l'interleukine 1
- Plerixafor
- Alemtuzumab
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00053082
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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