Stamcelmobilisatie (Plerixafor) en immunologische reset bij diabetes type 1 (T1DM)

Eerdere pogingen om een ​​nieuwe vorm van T1DM te voorkomen of om te keren, liepen op teleurstelling uit, ondanks aanzienlijke beloften. De niet-zwaarlijvige diabetische (NOD) muis is een slecht surrogaat van menselijke T1DM. Er is aangetoond dat meer dan 463 verschillende behandelingen auto-immuundiabetes bij deze muizen voorkomen of omkeren. Inspanningen gericht op klinische vertaling van de meest veelbelovende strategieën hebben geleid tot negatieve bevindingen ondanks enorme investeringen en grootschalige klinische proeven. Bemoedigende voorlopige klinische pilotgegevens suggereerden dat een niet-Fc-bindend CD3-antilichaam, mycofenolaatmofetil (MMF) + daclizumab, rituximab B-lymfocytdepletie, een oplosbaar NBI-6024 gewijzigd insulinepeptideligand, vitamine D3, nicotinamide, parenterale insuline, orale insuline, nasale insuline en het elimineren van koemelk uit de voeding van zuigelingen kunnen elk het begin van diabetes verminderen, of op zijn minst het endogene C-peptide verlengen en de huwelijksreis ondersteunen. Tot op heden heeft geen van deze benaderingen een robuust voordeel aangetoond wanneer ze werden onderworpen aan gerandomiseerde klinische onderzoeken met voldoende power. Verdere klinische onderzoeken uitsluitend baseren op reacties bij NOD-muizen lijkt onverstandig.

Een van de meest veelbelovende benaderingen tot nu toe is het gebruik van intraveneuze niet-myeloablatieve autologe hematopoëtische stamceltransplantatie na mobilisatie met granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), thymoglobuline en cyclofosfamide, zoals voor het eerst beschreven door Voltarelli et al. in 2007 in Brazilië. . Voltarelli et al. toonden aan dat een potentieel toxische, op cyclofosfamide gebaseerde depletietherapie en autologe beenmergtransplantatie-redding de zelftolerantie herstelt, de huwelijksreis verlengt en, opmerkelijk genoeg, de insuline-onafhankelijkheid verzekert. Deze 'immunologische reset'-benadering was ontworpen om autoreactieve lymfocytenklonen te elimineren, met daaropvolgende immuunreconstitutie. Opmerkelijk genoeg werden 20/23 kinderen en adolescenten met nieuw ontstane T1DM gedurende een periode van 6-35 maanden onafhankelijk van insuline. Bij een langere follow-up handhaafde 12/23 deze toestand gemiddeld 31 maanden. Er waren geen sterfgevallen, maar nosocomiale pneumonie kwam voor bij 2 en oligospermie bij 9. Het onderliggende mechanisme lijkt het herstel te zijn van apoptose-gerelateerde genderegulering die heeft bijgedragen aan de afbraak van immuuntolerantie bij T1DM.

Ons voorgestelde nieuwe interventieonderzoek is gebaseerd op het concept van Voltarelli, maar we hebben cyclofosfamide geëlimineerd, GCSF vervangen door plerixafor, thymoglobuline vervangen door een enkele dosis alemtuzumab en ontstekingsremmende behandelingen toegevoegd die zijn afgeleid van het Clinical Islet Program in Edmonton met uitstekende veiligheid profielen tot nu toe. Cellulaire en immunologische gegevens van ons Clinical Islet Transplant-programma geven aan dat T-depletie met alemtuzumab en ontstekingsremmende behandeling met etanercept en anakinra auto-immuniteit aanzienlijk onderdrukken: een veel veiligere en beter verdragen combinatie dan cyclofosfamide. De toevoeging van een langwerkende glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) analoog (liraglutide) is gebaseerd op de bekende positieve trofische en metabole beschermende effecten.

Studie Procedures

1. Patiëntselectie: Nieuw begin van T1DM, gediagnosticeerd < 180 dagen, positieve anti-GAD-antilichamen. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van volwassen patiënten van 18 jaar en ouder.
2. Deelnemers ondergaan een screeningevaluatie, waaronder: C-peptide-niveaus tijdens de mixed-meal tolerance test (MMTT), HbA1c, exogene insuline, screening op infectieuze en maligniteit, zwangerschapstest voor vrouwen, beoordeling van hart-, nier-, lever-, long-, en hematologische functie, beoordeling van autoreactiviteit van T-cellen, meting van auto-antilichamen voor GAD, ICA512, IA2A, ZnT8 en mIAA, monitoring van HLA-A2 beperkte insuline B(10-18), prepro-insuline (PPI)(15-24), eilandje antigeen (IA)-2(797-805), GAD65(114-123), eilandje-specifiek glucose-6-fosfatase katalytisch subeenheid-gerelateerd eiwit (IGRP)(265-273) en prepro eilandje amyloïde polypeptide (ppIAPP) (5-13)-specifieke CD8(+) T-cellen
3. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan de behandelde arm of de controle-arm in een 2:1 toewijzing, resulterend in N=40 voor de behandelde arm en N=20 voor de controle-arm.

4. Voor deelnemers die zijn toegewezen aan de behandelde arm, duurt de interventiebehandeling van dag 0 tot maand 24.

   1. Dag 0: De proefpersonen krijgen Alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv enkelvoudige dosis); Anakinra (100 mg sc.); Etanercept (50 mg sc.) en Liraglutide (0,6 mg sc.) in het University of Alberta Hospital.
   2. Dag 1: De proefpersonen krijgen Plerixafor (0,24 mg/kg/dag) sc. in het Universitair Ziekenhuis om CD34+ stamcellen te mobiliseren naar perifeer bloed.
   3. Dag 1: doorgaan met Anakinra 100 mg sc. dagelijks gedurende 12 maanden; Etanercept 50mg sc. tweemaal per week gedurende de eerste 3 maanden, en 50 mg sc. wekelijks voor nog eens 9 maanden; Liraglutide 0,6 mg sc. dagelijks gedurende 7 dagen, daarna 1,2 mg sc. dagelijks (of tot 1,8 mg per dag) zoals verdragen gedurende 24 maanden.

5. Voor deelnemers die zijn toegewezen aan de controle-arm, worden ze gedurende de eerste 12 maanden gecontroleerd en getest en krijgen ze een interventiebehandeling van maand 12 tot maand 24.

   1. Maand 12: De proefpersonen krijgen Alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv enkelvoudige dosis); Anakinra (100 mg sc.); Atanercept (50 mg sc.) en Liraglutide (0,6 mg sc.) in het University of Alberta Hospital.
   2. Maand 12 + 1 dag: Proefpersonen krijgen Plerixafor (0,24 mg/kg/dag) sc. in het Universitair Ziekenhuis om CD34+ stamcellen te mobiliseren naar perifeer bloed.
   3. Maand 12 + 1 dag: doorgaan met Anakinra 100mg sc. dagelijks gedurende 12 maanden; Etanercept 50mg sc. tweemaal per week gedurende de eerste 3 maanden, en 50 mg sc. wekelijks voor nog eens 9 maanden; Liraglutide 0,6 mg sc. dagelijks gedurende 7 dagen, daarna 1,2 mg sc. dagelijks (of tot 1,8 mg per dag) zoals verdragen gedurende 12 maanden.
6. Follow-up: Alle deelnemers aan de studie worden gedurende 24 maanden gevolgd. Studiebezoeken vinden plaats in maand 3, 6, 9, 12, 18 en 24. Ongeplande bezoeken vinden plaats als dit medisch noodzakelijk is.