Stamcellsmobilisering (Plerixafor) och immunologisk återställning vid typ 1-diabetes (T1DM)

Tidigare ansträngningar för att förhindra eller vända nystartade T1DM har varit fyllda med besvikelse, trots betydande löften. Den icke-överviktiga diabetiska (NOD) musen är ett dåligt surrogat av human T1DM. Över 463 olika behandlingar har visat sig förhindra eller vända autoimmun diabetes hos dessa möss. Ansträngningar fokuserade på klinisk översättning av de mest lovande strategierna har lett till negativa fynd trots enorma investeringar och storskaliga kliniska prövningar. Uppmuntrande preliminära kliniska pilotdata antydde att en icke-Fc-bindande CD3-antikropp, mykofenolatmofetil (MMF) + daclizumab, rituximab B-lymfocytutarmning, en löslig NBI-6024 förändrad insulinpeptidligand, vitamin D3, nikotinamid, parenteralt insulin, insulin. nasalt insulin och eliminering av komjölk från spädbarnsmatning kan var och en potentiellt mildra diabetesdebut, eller åtminstone förlänga endogen C-peptid och upprätthålla smekmånad. Hittills har ingen av dessa tillvägagångssätt visat robust nytta när de utsätts för tillräckligt kraftfulla randomiserade kliniska prövningar. Att basera ytterligare kliniska prövningar enbart på svar i NOD-möss verkar inte vara klokt.

En av de mest lovande metoderna hittills har varit användning av intravenös icke-myeloablativ autolog hematopoetisk stamcellstransplantation efter mobilisering med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), tymoglobulin och cyklofosfamid, som först beskrevs av Voltarelli et al 2007 i Brasilien . Voltarelli et al visade att en potentiellt giftig, cyklofosfamidbaserad utarmningsterapi och autolog benmärgstransplantation återställer självtolerans, förlänger smekmånaden och säkrar anmärkningsvärt insulinoberoende. Denna "immunologiska återställning"-metod utformades för att eliminera autoreaktiva lymfocytkloner, med efterföljande immunrekonstitution. Anmärkningsvärt nog gjordes 20/23 barn och ungdomar med nystartad T1DM insulinoberoende under perioder på 6-35 månader. Vid längre uppföljning behöll 12/23 detta tillstånd i medeltal 31 månader. Det fanns inga dödsfall, men nosokomial lunginflammation inträffade hos 2 och oligospermi hos 9. Den bakomliggande mekanismen verkar vara återställande av apoptosrelaterad genavreglering som bidrog till nedbrytning av immuntolerans i T1DM.

Vår föreslagna nystartade interventionsstudie är baserad på Voltarellis koncept, men vi har eliminerat cyklofosfamid, ersatt GCSF med plerixafor, ersatt tymoglobulin för en engångsdos av alemtuzumab och lagt till antiinflammatoriska behandlingar från Clinical Islet Program i Edmonton med utmärkt säkerhet profiler hittills. Cellulära och immunologiska data från vårt Clinical Islet Transplant-program indikerar att T-utarmning med alemtuzumab, och antiinflammatorisk behandling med etanercept och anakinra, markant undertrycker autoimmunitet: en mycket säkrare och bättre tolererad kombination än cyklofosfamid. Tillägget av en långverkande glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) analog (liraglutid) är baserad på dess kända positiva trofiska och metaboliska skyddande effekter.

Studieprocedurer

1. Patienturval: Nystart av T1DM, diagnostiserad < 180 dagar, positiva anti-GAD-antikroppar. Informerat samtycke kommer att erhållas från vuxna patienter i åldern 18 år och äldre.
2. Deltagarna kommer att gå igenom screeningsutvärdering, som kommer att inkludera: C-peptidnivåer under toleranstest för blandad måltid (MMTT), HbA1c, exogent insulin, screening av infektioner och maligniteter, graviditetstest för kvinnor, bedömning av hjärt-, njur-, lever-, lung-, och hematologisk funktion, bedömning av T-cellers autoreaktivitet, mätning av autoantikroppar för GAD, ICA512, IA2A, ZnT8 och mIAA, övervakning av HLA-A2-begränsat insulin B(10-18), prepro-insulin (PPI)(15-24), ö-antigen (IA)-2(797-805), GAD65(114-123), ö-specifikt glukos-6-fosfatas-katalytiskt subenhetsrelaterat protein (IGRP) (265-273) och prepro ö-amyloidpolypeptid (ppIAPP) (5-13)-specifika CD8(+) T-celler
3. Deltagarna kommer att tilldelas slumpmässigt till behandlad arm eller kontrollarm i en 2:1-allokering, vilket resulterar i N=40 för behandlad arm och N=20 för kontrollarm.

4. För deltagare som tilldelats den behandlade armen kommer interventionsbehandlingen att pågå från dag 0 upp till månad 24.

   1. Dag 0: Försökspersonerna kommer att få Alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv enkeldos); Anakinra (100 mg sc.); Etanercept (50 mg sc.) och Liraglutid (0,6 mg sc.) vid University of Alberta Hospital.
   2. Dag 1: Försökspersonerna kommer att få Plerixafor (0,24 mg/kg/dag) sc. vid Universitetssjukhuset för att mobilisera CD34+ stamceller till perifert blod.
   3. Dag 1: Fortsätter med Anakinra 100mg sc. dagligen i 12 månader; Etanercept 50mg sc. två gånger i veckan under de första 3 månaderna och 50 mg sc. varje vecka i ytterligare 9 månader; Liraglutid 0,6 mg sc. dagligen i 7 dagar, därefter 1,2 mg sc. dagligen (eller upp till 1,8 mg dagligen) som tolererats i 24 månader.

5. För deltagare som tilldelats kontrollarmen kommer de att övervakas och testas under de första 12 månaderna och få interventionsbehandling från månad 12 upp till månad 24.

   1. Månad 12: Försökspersonerna kommer att få Alemtuzumab (Lemtrada®), (30 mg iv enkeldos); Anakinra (100 mg sc.); Atanercept (50 mg sc.) och Liraglutid (0,6 mg sc.) vid University of Alberta Hospital.
   2. Månad 12 + 1 dag: Försökspersonerna kommer att få Plerixafor (0,24 mg/kg/dag) sc. vid Universitetssjukhuset för att mobilisera CD34+ stamceller till perifert blod.
   3. Månad 12 + 1 dag: Fortsätter med Anakinra 100mg sc. dagligen i 12 månader; Etanercept 50mg sc. två gånger i veckan under de första 3 månaderna och 50 mg sc. varje vecka i ytterligare 9 månader; Liraglutid 0,6 mg sc. dagligen i 7 dagar, därefter 1,2 mg sc. dagligen (eller upp till 1,8 mg dagligen) som tolererats i 12 månader.
6. Uppföljning: Alla studiedeltagare kommer att följas i 24 månader. Studiebesök kommer att äga rum under månad 3, 6, 9, 12, 18 och 24. Oschemalagda besök kommer att förekomma när det är medicinskt nödvändigt.