1 型糖尿病 (T1DM) 中的干细胞动员 (Plerixafor) 和免疫重置

尽管前景广阔，但之前为预防或逆转新发 T1DM 所做的努力充满了失望。 非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠是人类 T1DM 的不良替代品。 已显示超过 463 种不同的治疗方法可以预防或逆转这些小鼠的自身免疫性糖尿病。 尽管进行了巨大的投资和大规模的临床试验，但专注于最有前途的策略的临床转化的努力导致了负面结果。 令人鼓舞的初步临床试验数据表明，非 Fc 结合 CD3 抗体、吗替麦考酚酯 (MMF) + 达珠单抗、利妥昔单抗 B 淋巴细胞耗竭、可溶性 NBI-6024 改变的胰岛素肽配体、维生素 D3、烟酰胺、肠外胰岛素、口服胰岛素、鼻腔胰岛素和从婴儿喂养中消除牛奶都可能减轻糖尿病的发作，或至少延长内源性 C 肽并维持蜜月期。 迄今为止，这些方法都没有在经过充分有力的随机临床试验时显示出稳健的益处。 仅根据 NOD 小鼠的反应进行进一步的临床试验似乎是不明智的。

迄今为止最有前途的方法之一是在用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、胸腺球蛋白和环磷酰胺动员后使用静脉内非清髓性自体造血干细胞移植，正如 Voltarelli 等人于 2007 年在巴西首次描述的那样. Voltarelli 等人证明，基于环磷酰胺的潜在毒性耗竭疗法和自体骨髓移植拯救可恢复自我耐受性，延长蜜月期，并显着确保胰岛素独立性。 这种“免疫重置”方法旨在消除自身反应性淋巴细胞克隆，随后进行免疫重建。 值得注意的是，20/23 的新发 T1DM 儿童和青少年在 6-35 个月的时间内不再依赖胰岛素​​。 在更长时间的随访中，12/23 的人平均保持这种状态 31 个月。 无死亡病例，院内肺炎2例，少精症9例。 支撑机制似乎是恢复导致 T1DM 免疫耐受性崩溃的细胞凋亡相关基因失调。

我们提议的新发干预试验是基于 Voltarelli 的概念，但我们取消了环磷酰胺，用普乐沙福代替 GCSF，用胸腺球蛋白代替单剂量阿仑单抗，并添加了来自埃德蒙顿临床胰岛计划的抗炎治疗，具有出色的安全性迄今为止的个人资料。 来自我们临床胰岛移植计划的细胞和免疫学数据表明，使用阿仑单抗消除 T 细胞以及使用依那西普和阿那白滞素进行抗炎治疗可显着抑制自身免疫：这是一种比环磷酰胺更安全、耐受性更好的组合。 添加长效胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物（利拉鲁肽）是基于其已知的积极营养和代谢保护作用。

学习程序

1. 患者选择：新发 T1DM，确诊时间 < 180 天，抗 GAD 抗体阳性。 将从 18 岁及以上的成年患者那里获得知情同意。
2. 参加者将接受筛查评估，其中包括：混合膳食耐受性试验 (MMTT) 期间的 C 肽水平、HbA1c、外源性胰岛素、感染和恶性肿瘤筛查、女性妊娠试验、心脏、肾脏、肝脏、肺、和血液功能，评估 T 细胞自身反应性，测量 GAD、ICA512、IA2A、ZnT8 和 mIAA 自身抗体，监测 HLA-A2 限制性胰岛素 B(10-18)、前胰岛素原 (PPI)(15-24)，胰岛抗原 (IA)-2(797-805)、GAD65(114-123)、胰岛特异性葡萄糖 6-磷酸酶催化亚基相关蛋白 (IGRP)(265-273) 和前原胰岛淀粉样多肽 (ppIAPP) (5-13) 特异性 CD8(+) T 细胞
3. 参与者将以 2:1 的比例随机分配到治疗组或控制组，治疗组 N=40，控制组 N=20。

4. 对于分配到治疗组的参与者，干预治疗将从第 0 天持续到第 24 个月。

   1. 第 0 天：受试者将接受 Alemtuzumab (Lemtrada®)，（30mg iv 单剂量）；阿那白滞素（100 毫克 sc.）；依那西普（50 毫克皮下注射）和利拉鲁肽（0.6 毫克皮下注射）在阿尔伯塔大学医院。
   2. 第 1 天：受试者将接受普乐沙福（0.24 毫克/千克/天）皮下注射。在大学医院动员 CD34+ 干细胞进入外周血。
   3. 第 1 天：继续使用阿那白滞素 100 毫克皮下注射。 每天 12 个月；依那西普 50 毫克皮下注射。 前 3 个月每周两次，50mg sc。 每周一次，持续 9 个月；利拉鲁肽 0.6 mg sc. 每天 7 天，然后 1.2 毫克皮下注射。 每天（或每天最多 1.8 毫克）耐受 24 个月。

5. 对于分配到对照组的参与者，他们将在前 12 个月接受监测和测试，并从第 12 个月到第 24 个月接受干预治疗。

   1. 第 12 个月：受试者将接受 Alemtuzumab (Lemtrada®)，（30mg iv 单剂量）；阿那白滞素（100 毫克 sc.）；阿那西普（50 毫克皮下注射）和利拉鲁肽（0.6 毫克皮下注射）在阿尔伯塔大学医院。
   2. 第 12 个月 + 1 天：受试者将接受普乐沙福（0.24 毫克/千克/天）皮下注射。在大学医院动员 CD34+ 干细胞进入外周血。
   3. 第 12 个月 + 1 天：继续使用阿那白滞素 100 毫克皮下注射。 每天 12 个月；依那西普 50 毫克皮下注射。 前 3 个月每周两次，50mg sc。 每周一次，持续 9 个月；利拉鲁肽 0.6 mg sc. 每天 7 天，然后 1.2 毫克皮下注射。 每天（或每天最多 1.8 毫克）耐受 12 个月。
6. 随访：将对所有研究参与者进行为期 24 个月的随访。 研究访问将在第 3、6、9、12、18 和 24 个月进行。 计划外的访问将根据医疗需要进行。