CtDNA における RAS 変異と mCRC における抗 EGFR 再導入 (RASINTRO) (RASINTRO)
2017年9月7日 更新者：Association des Gastroentérologues Oncologues
転移性結腸直腸癌患者における抗EGFR再導入治療の有効性に対する循環腫瘍DNAにおけるRAS突然変異の予測的影響
いくつかのデータは、転移性結腸直腸癌 (mCRC) 患者における抗 EGFR 療法の再導入に関連する臨床的生存利益を示唆しています。
耐性クローンの発生に関連する耐性メカニズムに基づいて、研究者は、抗EGFRの再導入から最も利益を得た患者は、インターバル化学療法により、進行中に出現した血漿中のRASクローンに変異がなくなった患者であると推測できました。最初の抗EGFR治療。
逆に、この治療法から利益を得られなかった患者は、おそらく抗EGFRの再導入時に循環している突然変異したRASクローンを持っていた患者でした.
この仮説を支持するために、研究者らは、循環血液中の RAS 変異の最終的な存在と、mCRC 患者における抗 EGFR 療法の再導入の有効性との相関関係を評価することを提案しています。
調査の概要
状態
わからない
条件
詳細な説明
KRAS エクソン 2 の体細胞変異は、転移性結腸直腸癌患者における抗 EGFR 療法 (パニツムマブまたはセツキシマブ) の有効性の欠如の予測マーカーと見なされます。 最近、KRAS (エクソン 3 または 4) または NRAS (エクソン 2、3、および 4) のまれな変異も、抗 EGFR 抗体に対する耐性の予測因子であることが示されました。 これらのデータにより、抗 EGFR 療法は RAS 変異のない患者のサブグループにさらに制限されました。
循環腫瘍 DNA (ctDNA) における新たな RAS 変異は、抗 EGFR で治療された RAS 変異のない結腸直腸癌患者で検出される可能性があります。 抗 EGFR 療法中にこれらのまれな RAS 変異クローンが血中に出現することは、無増悪生存期間の短縮と関連していました。 これらの結果は、おそらく原発腫瘍にすでに存在している、まれな RAS 変異クローンの成長と発達が、抗 EGFR 療法に対する耐性のメカニズムを構成している可能性があることを示唆しています。
第 II 相前向き研究では、以前にイリノテカンとセツキシマブで治療された 39 人の患者におけるセツキシマブの再導入の関心が評価されました。 含めるために、患者はセツキシマブ + イリノテカン療法の前のラインで臨床的利益 (少なくとも 6 か月間の安定した疾患または臨床反応) があり、その後、セツキシマブ + の再投与前に新しい化学療法のラインを受けた進行性疾患があるべきです。イリノテカン。 組み入れ前の化学療法のライン数の中央値は 4 であり、最初のセツキシマブ ベースの治療の最後のサイクルと再治療の最初のサイクルの間の間隔の中央値は 6 か月でした。 この研究では、全体の奏効率は 53.8% で、無増悪生存期間の中央値は 6.6 か月でした。 この研究では、循環腫瘍DNAの評価は行われませんでした。
これらのデータは、結腸直腸癌ゲノムが断続的な薬物スケジュールに動的に適応し、EGFR 遮断に基づく再攻撃療法の有効性を分子的に説明できることを示しています。 抗EGFR再導入の有効性は、インターバル化学療法後にもはやRAS変異クローンを持たない患者のサブグループで特に観察されたようです。
この前向き非介入研究の目的は、転移性結腸直腸癌患者における抗 EGFR 再導入 (RASINTRO 研究) 治療の有効性について循環腫瘍 DNA における RAS 変異の予測的影響を評価することです。
主要評価項目は、循環腫瘍 DNA における RAS 変異状態と、抗 EGFR 療法の再導入による無増悪生存期間との相関関係です。
循環腫瘍DNA評価のための血液サンプルは、化学療法の最初の3サイクルの直前にこの観察研究に参加することに同意した患者で実施されます。 この研究では、すでに定期的なケアが予定されている人に、追加の侵襲的処置を必要としません。 実際、血液サンプルは、以前に化学療法の灌流のためにポート・ア・キャスに埋め込まれたフーバー針から収集されます。
血液サンプルから DNA を抽出した後、遺伝子のパネル (Ion AmpliSeq 結腸および肺がんパネル) を使用したシーケンシングを使用して RAS 変異検査を実施します。
患者（診断時の年齢、性別、体重、身長、WHO の全身状態）、腫瘍（腫瘍マーカー CEA および CA 19-9、組織型および腫瘍の分化、腫瘍の病期、および転移部位）および治療（切除原発腫瘍の情報、手術日、化学療法のライン、プロトコルレジメンなど）は匿名で収集されます。 モニタリング データは、化学療法の有効性に関するものです (腫瘍の反応、疾患の進行/死亡の日付)。
研究の種類
観察的
入学 (予想される)
73
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
サンプリング方法
非確率サンプル
調査対象母集団
抗EGFRモノクローナル抗体のみの再導入を受けている転移性結腸直腸癌患者（関連する抗腫瘍薬なし）
説明
包含基準:
- 18歳以上
- KRAS（エクソン2、3および4）およびNRAS（エクソン2、3および4）の体細胞変異なしに組織学的に確認された転移性結腸直腸癌
- 禁忌とは別に、患者はフルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチン、抗EGFR（パニツムマブまたはセツキシマブ）および抗血管新生（ベバシズマブまたはアフリベルセプト）療法をすでに受けている必要があります
- 抗EGFRベースの化学療法（パニツムマブまたはセツキシマブ）による以前の治療により、客観的な腫瘍反応（RECIST 1.1基準による）および/またはPFS≧4か月が得られたはずです。
- -抗EGFRベースの治療の最後のサイクルと抗EGFR療法の再導入の間に、少なくとも1行のインターバル化学療法
- -研究固有のスクリーニング手順の前に署名された書面によるインフォームドコンセントが得られた
除外基準:
- -腫瘍の進行以外の理由による最初の抗EGFR療法の中止
- -過去5年間の結腸直腸癌以外の以前の悪性腫瘍
- 患者がインフォームドコンセントに署名することを許可しない医学的、社会学的、心理的または法的条件
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
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転移性大腸がん患者
転移性結腸直腸癌患者における抗EGFRモノクローナル抗体の再投与
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：抗EGFR療法の再導入を開始した日から、腫瘍の進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方が発生した日までの時間は、最大6か月まで評価されました。
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PFSは、循環腫瘍DNAステータスのRAS変異に従って評価されます
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抗EGFR療法の再導入を開始した日から、腫瘍の進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方が発生した日までの時間は、最大6か月まで評価されました。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍反応
時間枠：腫瘍反応は、RECIST基準バージョン1.1に従って測定可能な病変を有する患者で評価され、最大6か月間評価されます
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腫瘍反応は、循環腫瘍DNAのRAS変異に従って評価されます
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腫瘍反応は、RECIST基準バージョン1.1に従って測定可能な病変を有する患者で評価され、最大6か月間評価されます
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全生存期間 (OS)
時間枠：抗EGFR療法の再導入開始日から何らかの原因による死亡日までの期間、試験完了まで、平均1年
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OSは、循環腫瘍DNAのRAS変異に従って評価されます
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抗EGFR療法の再導入開始日から何らかの原因による死亡日までの期間、試験完了まで、平均1年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
捜査官
- スタディチェア：Julien TAIEB, MD, PhD、European Georges Pompidou Hospital, Paris, France
- スタディディレクター：Pierre LAURENT-PUIG, MD, PhD、UMR-S1147, Université Paris Descartes, Paris, France
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, D'Haens G, Pinter T, Lim R, Bodoky G, Roh JK, Folprecht G, Ruff P, Stroh C, Tejpar S, Schlichting M, Nippgen J, Rougier P. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1408-17. doi: 10.1056/NEJMoa0805019.
- Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, Humblet Y, Bodoky G, Cunningham D, Jassem J, Rivera F, Kocakova I, Ruff P, Blasinska-Morawiec M, Smakal M, Canon JL, Rother M, Oliner KS, Wolf M, Gansert J. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705. doi: 10.1200/JCO.2009.27.4860. Epub 2010 Oct 4.
- Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, Juan T, Sikorski R, Suggs S, Radinsky R, Patterson SD, Chang DD. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1626-34. doi: 10.1200/JCO.2007.14.7116. Epub 2008 Mar 3.
- Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, Simes RJ, Chalchal H, Shapiro JD, Robitaille S, Price TJ, Shepherd L, Au HJ, Langer C, Moore MJ, Zalcberg JR. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008 Oct 23;359(17):1757-65. doi: 10.1056/NEJMoa0804385.
- Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, Humblet Y, Bodoky G, Cunningham D, Jassem J, Rivera F, Kocakova I, Ruff P, Blasinska-Morawiec M, Smakal M, Canon JL, Rother M, Williams R, Rong A, Wiezorek J, Sidhu R, Patterson SD. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):1023-34. doi: 10.1056/NEJMoa1305275.
- Van Cutsem E, Lenz HJ, Kohne CH, Heinemann V, Tejpar S, Melezinek I, Beier F, Stroh C, Rougier P, van Krieken JH, Ciardiello F. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2015 Mar 1;33(7):692-700. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4812. Epub 2015 Jan 20.
- Misale S, Yaeger R, Hobor S, Scala E, Janakiraman M, Liska D, Valtorta E, Schiavo R, Buscarino M, Siravegna G, Bencardino K, Cercek A, Chen CT, Veronese S, Zanon C, Sartore-Bianchi A, Gambacorta M, Gallicchio M, Vakiani E, Boscaro V, Medico E, Weiser M, Siena S, Di Nicolantonio F, Solit D, Bardelli A. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6. doi: 10.1038/nature11156.
- Morelli MP, Overman MJ, Dasari A, Kazmi SMA, Mazard T, Vilar E, Morris VK, Lee MS, Herron D, Eng C, Morris J, Kee BK, Janku F, Deaton FL, Garrett C, Maru D, Diehl F, Angenendt P, Kopetz S. Characterizing the patterns of clonal selection in circulating tumor DNA from patients with colorectal cancer refractory to anti-EGFR treatment. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4):731-736. doi: 10.1093/annonc/mdv005. Epub 2015 Jan 26.
- Siravegna G, Mussolin B, Buscarino M, Corti G, Cassingena A, Crisafulli G, Ponzetti A, Cremolini C, Amatu A, Lauricella C, Lamba S, Hobor S, Avallone A, Valtorta E, Rospo G, Medico E, Motta V, Antoniotti C, Tatangelo F, Bellosillo B, Veronese S, Budillon A, Montagut C, Racca P, Marsoni S, Falcone A, Corcoran RB, Di Nicolantonio F, Loupakis F, Siena S, Sartore-Bianchi A, Bardelli A. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nat Med. 2015 Jul;21(7):795-801. doi: 10.1038/nm.3870. Epub 2015 Jun 1. Erratum In: Nat Med. 2015 Jul;21(7):doi:10.1038/nm0715-827b. Nat Med. 2015 Jul;21(7):827.
- Santini D, Vincenzi B, Addeo R, Garufi C, Masi G, Scartozzi M, Mancuso A, Frezza AM, Venditti O, Imperatori M, Schiavon G, Bronte G, Cicero G, Recine F, Maiello E, Cascinu S, Russo A, Falcone A, Tonini G. Cetuximab rechallenge in metastatic colorectal cancer patients: how to come away from acquired resistance? Ann Oncol. 2012 Sep;23(9):2313-2318. doi: 10.1093/annonc/mdr623. Epub 2012 Mar 5. Erratum In: Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2906.
- Norton SE, Lechner JM, Williams T, Fernando MR. A stabilizing reagent prevents cell-free DNA contamination by cellular DNA in plasma during blood sample storage and shipping as determined by digital PCR. Clin Biochem. 2013 Oct;46(15):1561-5. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2013.06.002. Epub 2013 Jun 13.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
2017年10月1日
一次修了 (予想される)
2020年1月1日
研究の完了 (予想される)
2020年6月1日
試験登録日
最初に提出
2017年8月14日
QC基準を満たした最初の提出物
2017年8月19日
最初の投稿 (実際)
2017年8月23日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2017年9月11日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2017年9月7日
最終確認日
2017年9月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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