RAS-mutasjoner i ctDNA og Anti-EGFR gjeninnføring i mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Somatiske mutasjoner i KRAS-ekson 2 betraktes som en prediktiv markør for manglende effekt for anti-EGFR-behandling (panitumumab eller cetuximab) hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft. Nylig har det blitt vist at sjeldne mutasjoner av KRAS (ekson 3 eller 4) eller NRAS (ekson 2, 3 og 4) også var prediktive for resistens mot anti-EGFR-antistoffer. Disse dataene førte til en ytterligere begrensning av anti-EGFR-terapi til undergruppen av pasienter uten noen RAS-mutasjoner.

Nye RAS-mutasjoner i sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) kunne påvises hos pasienter med RAS ikke-mutert kolorektal kreft behandlet med anti-EGFR. Forekomsten i blodet av disse sjeldne RAS-muterte klonene under anti-EGFR-terapi var assosiert med kortere progresjonsfri overlevelse. Disse resultatene tyder på at vekst og utvikling av sjelden RAS-mutert klon, som sannsynligvis allerede eksisterer i primærtumoren, kan utgjøre en mekanisme for resistens for anti-EGFR-terapi.

En prospektiv fase II-studie har evaluert interessen for gjeninnføring av cetuximab hos 39 pasienter tidligere behandlet med irinotekan og cetuximab. For inkludering bør pasienter ha hatt en klinisk fordel (stabil sykdom i minst 6 måneder eller klinisk respons) med den forrige linjen med cetuximab pluss irinotekan-behandling og deretter en progresjonssykdom som gjennomgikk en ny linje med kjemoterapi før ny behandling med cetuximab pluss. irinotekan. Mediantallet for cellegiftbehandling før inkludering var 4, og median intervalltid mellom siste syklus av første cetuximab-basert behandling og første syklus av gjenbehandlingen var 6 måneder. I denne studien var den totale responsraten 53,8 %, og median progresjon fri-overlevelse var 6,6 måneder. Ingen evaluering av sirkulerende tumor-DNA ble utført i denne studien.

Disse dataene indikerer at kolorektal kreftgenomet tilpasser seg dynamisk til intermitterende legemiddelskjemaer og gir en molekylær forklaring på effektiviteten av gjenutfordringsterapier basert på EGFR-blokkering. Det ser ut til at effekten av anti-EGFR-gjeninnføring kan observeres spesifikt i undergrupper av pasienter som ikke lenger har en RAS-mutert klon etter intervallkjemoterapien.

Målet med denne prospektive ikke-intervensjonelle studien er å evaluere den prediktive effekten av RAS-mutasjoner i sirkulerende tumor-DNA for effektivitet av anti-EGFR reINTROduction (RASINTRO-studie) behandling hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft.

Det primære endepunktet vil være korrelasjonen mellom RAS-mutasjonsstatus i sirkulerende tumor-DNA og progresjonsfri overlevelse fra gjeninnføring av anti-EGFR-terapi.

Blodprøven for sirkulerende tumor-DNA-vurdering vil bli utført hos pasienter som godtok å delta i denne observasjonsstudien rett før de første 3 syklusene med kjemoterapi. Denne studien krever ingen ekstra invasive prosedyrer enn de som allerede er planlagt for rutinemessig behandling. Faktisk vil blodprøven bli samlet inn fra Huber-nålen som tidligere ble implantert i port-a-cath for kjemoterapiperfusjon.

Etter DNA-ekstraksjon fra blodprøver vil RAS-mutasjonstesting bli utført ved bruk av sekvensering med et panel av gener (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel).

Dataene relatert til pasienten (alder ved diagnose, kjønn, vekt, høyde, WHO-ytelsesstatus), tumor (tumormarkører CEA og CA 19-9, histologisk type og tumordifferensiering, tumorstadium og metastatiske steder) og behandling (reseksjon av primærtumoren, operasjonsdato, cellegiftbehandling, protokollregime) vil bli samlet inn anonymt. Overvåkingsdata gjelder effekten av kjemoterapi (svulstrespons, dato for sykdomsprogresjon/død).