RAS-mutaties in ctDNA en anti-EGFR-herINTROductie in mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Somatische mutaties in KRAS exon 2 worden beschouwd als een voorspellende marker van gebrek aan werkzaamheid voor anti-EGFR-therapie (panitumumab of cetuximab) bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. Onlangs is aangetoond dat zeldzame mutaties van KRAS (exons 3 of 4) of NRAS (exons 2, 3 en 4) ook voorspellend waren voor resistentie tegen anti-EGFR-antilichamen. Deze gegevens leidden tot een verdere beperking van anti-EGFR-therapie tot de subgroep van patiënten zonder RAS-mutaties.

Opkomende RAS-mutaties in circulerend tumor-DNA (ctDNA) konden worden gedetecteerd bij patiënten met niet-gemuteerde RAS-darmkanker die werden behandeld met anti-EGFR. Het verschijnen in het bloed van deze zeldzame RAS-gemuteerde klonen tijdens anti-EGFR-therapie ging gepaard met een kortere progressievrije overleving. Deze resultaten suggereren dat de groei en ontwikkeling van een zeldzame RAS-gemuteerde kloon, die waarschijnlijk reeds aanwezig is in de primaire tumor, een resistentiemechanisme kan vormen voor anti-EGFR-therapie.

Een prospectieve fase II-studie heeft het belang van herintroductie van cetuximab geëvalueerd bij 39 patiënten die eerder werden behandeld met irinotecan en cetuximab. Voor opname moeten patiënten een klinisch voordeel hebben gehad (stabiele ziekte gedurende ten minste 6 maanden of klinische respons) met de vorige lijn van cetuximab plus irinotecan-therapie en vervolgens een ziekteprogressie waarvoor een nieuwe lijn chemotherapie onderging vóór de hernieuwde behandeling met cetuximab plus irinotecan. Het mediane aantal lijnen chemotherapie vóór opname was 4 en het mediane interval tussen de laatste cyclus van de eerste op cetuximab gebaseerde therapie en de eerste cyclus van de herbehandeling was 6 maanden. In deze studie was het totale responspercentage 53,8% en de mediane progressievrije overleving was 6,6 maanden. In dit onderzoek werd geen evaluatie van circulerend tumor-DNA uitgevoerd.

Deze gegevens geven aan dat het colorectale kankergenoom zich dynamisch aanpast aan intermitterende medicijnschema's en bieden een moleculaire verklaring voor de werkzaamheid van rechallenge-therapieën op basis van EGFR-blokkade. Het lijkt erop dat de werkzaamheid van anti-EGFR-herintroductie specifiek kan worden waargenomen bij een subgroep van patiënten die niet langer een RAS-gemuteerde kloon hebben na de intervalchemotherapie.

Het doel van deze prospectieve niet-interventionele studie is het evalueren van de voorspellende impact van RAS-mutaties in circulerend tumor-DNA voor de werkzaamheid van anti-EGFR-reINTROductie (RASINTRO-studie) behandeling bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker.

Het primaire eindpunt zal de correlatie zijn tussen de status van RAS-mutaties in circulerend tumor-DNA en progressievrije overleving na de herintroductie van anti-EGFR-therapie.

Het bloedmonster voor de beoordeling van circulerend tumor-DNA zal worden uitgevoerd bij patiënten die hebben ingestemd met deelname aan deze observationele studie vlak voor de eerste 3 cycli van chemotherapie. Voor dit onderzoek zijn geen aanvullende invasieve procedures vereist naast de procedures die al zijn gepland voor routinezorg. Er zal inderdaad een bloedmonster worden afgenomen van de Huber-naald die eerder in de port-a-cath is geïmplanteerd voor chemotherapieperfusie.

Na DNA-extractie uit bloedmonsters zullen RAS-mutatietesten worden uitgevoerd met behulp van sequencing met een panel van genen (Ion AmpliSeq Colon en Lung Cancer Panel).

De gegevens met betrekking tot de patiënt (leeftijd bij diagnose, geslacht, gewicht, lengte, WHO-prestatiestatus), tumor (tumormarkers CEA en CA 19-9, histologisch type en tumordifferentiatie, tumorstadium en metastatische locaties) en behandeling (resectie van de primaire tumor, operatiedatum, chemotherapielijnen, protocolregime) zullen anoniem worden verzameld. Monitoringgegevens hebben betrekking op de werkzaamheid van chemotherapie (tumorrespons, datum van ziekteprogressie/overlijden).