Mutacje RAS w ctDNA i reintrodukcja anty-EGFR w mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Mutacje somatyczne w eksonie 2 KRAS są uważane za marker predykcyjny braku skuteczności terapii anty-EGFR (panitumumabem lub cetuksymabem) u chorych na przerzutowego raka jelita grubego. Ostatnio wykazano, że rzadkie mutacje genu KRAS (eksony 3 lub 4) lub NRAS (eksony 2, 3 i 4) są również predykcyjne dla oporności na przeciwciała anty-EGFR. Dane te doprowadziły do ​​dalszego ograniczenia terapii anty-EGFR do podgrupy pacjentów bez mutacji RAS.

Pojawiające się mutacje RAS w krążącym DNA nowotworu (ctDNA) można wykryć u pacjentów z rakiem jelita grubego bez mutacji RAS leczonych anty-EGFR. Pojawienie się we krwi tych rzadkich klonów z mutacją RAS podczas terapii anty-EGFR wiązało się z krótszym czasem przeżycia wolnego od progresji choroby. Wyniki te sugerują, że wzrost i rozwój rzadkiego klonu z mutacją RAS, który prawdopodobnie występuje wcześniej w guzie pierwotnym, może stanowić mechanizm oporności na terapię anty-EGFR.

Prospektywne badanie II fazy oceniło zainteresowanie ponownym wprowadzeniem cetuksymabu u 39 pacjentów leczonych wcześniej irynotekanem i cetuksymabem. Do włączenia pacjenci powinni mieć korzyść kliniczną (stabilizacja choroby przez co najmniej 6 miesięcy lub odpowiedź kliniczna) z poprzedniej linii leczenia cetuksymabem z irynotekanem, a następnie progresja choroby, z powodu której przeszli nową linię chemioterapii przed ponownym podaniem cetuksymabu z irynotekanem irynotekan. Mediana liczby linii chemioterapii przed włączeniem do badania wyniosła 4, a mediana czasu przerwy między ostatnim cyklem pierwszej terapii opartej na cetuksymabie a pierwszym cyklem ponownego leczenia wyniosła 6 miesięcy. W tym badaniu ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 53,8%, a mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 6,6 miesiąca. W tym badaniu nie przeprowadzono oceny krążącego DNA guza.

Dane te wskazują, że genom raka jelita grubego dynamicznie dostosowuje się do przerywanych schematów podawania leków i dostarczają molekularnego wyjaśnienia skuteczności terapii ponownej prowokacji opartych na blokowaniu EGFR. Wydaje się, że skuteczność reintrodukcji anty-EGFR można było zaobserwować szczególnie w podgrupie pacjentów, u których po chemioterapii interwałowej nie ma już klonu z mutacją RAS.

Celem tego prospektywnego badania nieinterwencyjnego jest ocena predykcyjnego wpływu mutacji RAS w krążącym DNA guza na skuteczność leczenia reINTROdukcji anty-EGFR (badanie RASINTRO) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie korelacja między statusem mutacji RAS w krążącym DNA nowotworu a przeżyciem wolnym od progresji po ponownym wprowadzeniu terapii anty-EGFR.

Próbka krwi do oceny DNA krążącego nowotworu zostanie przeprowadzona u pacjentów, którzy wyrazili zgodę na udział w tym badaniu obserwacyjnym tuż przed pierwszymi 3 cyklami chemioterapii. To badanie nie wymaga żadnych dodatkowych zabiegów inwazyjnych w stosunku do tych, które są już zaplanowane do rutynowej opieki. Rzeczywiście, próbka krwi zostanie pobrana z igły Hubera wszczepionej wcześniej w port-a-cath do perfuzji chemioterapii.

Po ekstrakcji DNA z próbek krwi zostanie przeprowadzone badanie mutacji RAS przy użyciu sekwencjonowania z panelem genów (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel).

Dane dotyczące pacjenta (wiek w chwili rozpoznania, płeć, waga, wzrost, stan sprawności WHO), guza (markery nowotworowe CEA i CA 19-9, typ histologiczny i zróżnicowanie guza, stopień zaawansowania nowotworu i miejsca przerzutów) oraz leczenia (resekcja guza pierwotnego, data operacji, linie chemioterapii, schemat protokołu) będą zbierane anonimowo. Dane z monitoringu dotyczą skuteczności chemioterapii (odpowiedź guza, data progresji choroby/zgonu).