RAS-mutationer i ctDNA och Anti-EGFR återintroduktion i mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Somatiska mutationer i KRAS-exon 2 anses vara en prediktiv markör för bristande effekt för anti-EGFR-terapi (panitumumab eller cetuximab) hos patienter med metastaserad kolorektal cancer. Nyligen har det visats att sällsynta mutationer av KRAS (exon 3 eller 4) eller NRAS (exon 2, 3 och 4) också var prediktiva för resistens mot anti-EGFR-antikroppar. Dessa data ledde till en ytterligare begränsning av anti-EGFR-terapi till undergruppen av patienter utan några RAS-mutationer.

Nya RAS-mutationer i cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) kunde detekteras hos patienter med RAS icke-muterad kolorektal cancer som behandlats med anti-EGFR. Uppkomsten i blodet av dessa sällsynta RAS-muterade kloner under anti-EGFR-terapi var associerad med kortare progressionsfri överlevnad. Dessa resultat tyder på att tillväxten och utvecklingen av sällsynt RAS-muterad klon, som troligen redan finns i den primära tumören, kan utgöra en mekanism för resistens för anti-EGFR-terapi.

En prospektiv fas II-studie har utvärderat intresset av återinförande av cetuximab hos 39 patienter som tidigare behandlats med irinotekan och cetuximab. För inkludering bör patienterna ha haft en klinisk fördel (stabil sjukdom i minst 6 månader eller kliniskt svar) med den tidigare linjen av cetuximab plus irinotekanbehandling och sedan en progressionssjukdom för vilken genomgick en ny linje av kemoterapi före återinsättning av cetuximab plus irinotekan. Mediantalet för kemoterapilinjen före inkludering var 4, och medianintervallet mellan sista cykeln av första cetuximab-baserad behandling och första cykeln av återbehandlingen var 6 månader. I denna studie var den totala svarsfrekvensen 53,8 % och medianprogressionsfri överlevnad var 6,6 månader. Ingen utvärdering av cirkulerande tumör-DNA utfördes i denna studie.

Dessa data indikerar att kolorektalcancergenomet anpassar sig dynamiskt till intermittenta läkemedelsscheman och ger en molekylär förklaring för effektiviteten av återutmaningsterapier baserade på EGFR-blockering. Det verkar som om effekten av återintroduktion av anti-EGFR kan observeras specifikt i undergrupper av patienter som inte längre har en RAS-muterad klon efter intervallkemoterapin.

Syftet med denna prospektiva icke-interventionsstudie är att utvärdera den prediktiva effekten av RAS-mutationer i cirkulerande tumör-DNA för effektiviteten av anti-EGFR reINTROduction (RASINTRO studie) behandling hos patienter med metastaserad kolorektal cancer.

Det primära effektmåttet kommer att vara korrelationen mellan RAS-mutationsstatus i cirkulerande tumör-DNA och progressionsfri överlevnad från återinförandet av anti-EGFR-terapi.

Blodprovet för cirkulerande tumör-DNA-bedömning kommer att utföras på patienter som gick med på att delta i denna observationsstudie strax före de första 3 cyklerna av kemoterapi. Denna studie kräver inga ytterligare invasiva procedurer än de som redan planerats för rutinvård. Faktum är att blodprov kommer att samlas in från Hubernålen som tidigare implanterats i port-a-cath för kemoterapiperfusion.

Efter DNA-extraktion från blodprover kommer RAS-mutationstestning att utföras med hjälp av sekvensering med en panel av gener (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel).

Data relaterade till patienten (ålder vid diagnos, kön, vikt, längd, WHO prestationsstatus), tumör (tumörmarkörer CEA och CA 19-9, histologisk typ och tumördifferentiering, tumörstadium och metastaser) och behandling (resektion) av den primära tumören, operationsdatum, kemoterapilinjer, protokollbehandling) kommer att samlas in anonymt. Övervakningsdata gäller effekten av kemoterapi (tumörsvar, datum för sjukdomsprogression/död).