Мутации RAS в ctDNA и повторная интродукция анти-EGFR при mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Соматические мутации в экзоне 2 KRAS рассматриваются как прогностический маркер отсутствия эффективности анти-EGFR-терапии (панитумумаб или цетуксимаб) у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Недавно было показано, что редкие мутации KRAS (экзоны 3 или 4) или NRAS (экзоны 2, 3 и 4) также являются предикторами устойчивости к антителам против EGFR. Эти данные привели к дальнейшему ограничению анти-EGFR-терапии подгруппой пациентов без каких-либо мутаций RAS.

Возникающие мутации RAS в циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) могут быть обнаружены у пациентов с немутированным RAS колоректальным раком, получавших анти-EGFR. Появление в крови этих редких RAS-мутированных клонов во время анти-EGFR-терапии ассоциировалось с более коротким свободным выживанием при прогрессировании. Эти результаты свидетельствуют о том, что рост и развитие редкого мутантного клона RAS, который, вероятно, ранее существовал в первичной опухоли, может представлять собой механизм резистентности к анти-EGFR-терапии.

В проспективном исследовании II фазы оценивалась заинтересованность в повторном назначении цетуксимаба у 39 пациентов, ранее получавших иринотекан и цетуксимаб. Для включения пациенты должны были иметь клиническую пользу (стабильное заболевание в течение не менее 6 месяцев или клинический ответ) при предыдущей линии терапии цетуксимабом плюс иринотекан, а затем прогрессирование заболевания, по поводу которого была проведена новая линия химиотерапии до повторного назначения цетуксимаба плюс иринотекан. Среднее количество линий химиотерапии до включения составляло 4, а средний интервал времени между последним циклом первой терапии на основе цетуксимаба и первым циклом повторного лечения составлял 6 месяцев. В этом исследовании общий показатель ответа составил 53,8%, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,6 месяца. В этом исследовании оценка циркулирующей опухолевой ДНК не проводилась.

Эти данные указывают на то, что геном колоректального рака динамически адаптируется к прерывистым схемам приема лекарств, и обеспечивают молекулярное объяснение эффективности повторной терапии, основанной на блокировании EGFR. Похоже, что эффективность повторного введения анти-EGFR можно наблюдать в подгруппе пациентов, у которых после интервальной химиотерапии больше нет мутантного клона RAS.

Целью этого проспективного неинтервенционного исследования является оценка прогностического влияния мутаций RAS в циркулирующей опухолевой ДНК на эффективность лечения реинтродукции анти-EGFR (исследование RASINTRO) у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Первичной конечной точкой будет корреляция между статусом мутаций RAS в циркулирующей опухолевой ДНК и выживаемостью без прогрессирования после повторного введения анти-EGFR-терапии.

Образец крови для оценки циркулирующей опухолевой ДНК будет проводиться у пациентов, которые согласились участвовать в этом обсервационном исследовании непосредственно перед первыми 3 циклами химиотерапии. Это исследование не требует каких-либо дополнительных инвазивных процедур по сравнению с теми, которые уже запланированы для рутинной помощи. Действительно, образец крови будет взят из иглы Хубера, ранее имплантированной в катетер для химиотерапии.

После извлечения ДНК из образцов крови будет проведено тестирование мутаций RAS с использованием секвенирования с панелью генов (Ion AmpliSeq Colon и Lung Cancer Panel).

Данные, относящиеся к пациенту (возраст на момент постановки диагноза, пол, вес, рост, статус ВОЗ), опухоли (опухолевые маркеры СЕА и СА 19-9, гистологический тип и дифференцировка опухоли, стадия опухоли и места метастазирования) и лечению (резекция первичной опухоли, дата операции, линии химиотерапии, режим протокола) будут собираться анонимно. Данные мониторинга касаются эффективности химиотерапии (ответ опухоли, дата прогрессирования/смерти).