Mutações de RAS em ctDNA e reINTROdução de Anti-EGFR em mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Mutações somáticas no exon 2 do KRAS são consideradas um marcador preditivo de falta de eficácia da terapia anti-EGFR (panitumumabe ou cetuximabe) em pacientes com câncer colorretal metastático. Recentemente, foi demonstrado que mutações raras de KRAS (exons 3 ou 4) ou NRAS (exons 2, 3 e 4) também foram preditivas para resistência a anticorpos anti-EGFR. Esses dados levaram a uma restrição adicional da terapia anti-EGFR ao subgrupo de pacientes sem nenhuma mutação RAS.

Mutações RAS emergentes no DNA tumoral circulante (ctDNA) podem ser detectadas em pacientes com câncer colorretal sem mutação RAS tratados com anti-EGFR. O aparecimento no sangue desses raros clones RAS mutados durante a terapia anti-EGFR foi associado a uma sobrevida livre de progressão mais curta. Esses resultados sugerem que o crescimento e desenvolvimento do raro clone RAS mutado, que provavelmente é pré-existente no tumor primário, pode constituir um mecanismo de resistência à terapia anti-EGFR.

Um estudo prospectivo de fase II avaliou o interesse da reintrodução de cetuximabe em 39 pacientes previamente tratados com irinotecano e cetuximabe. Para inclusão, os pacientes deveriam ter tido um benefício clínico (doença estável por pelo menos 6 meses ou resposta clínica) com a linha anterior de cetuximabe mais terapia com irinotecano e, em seguida, uma progressão da doença para a qual foram submetidos a uma nova linha de quimioterapia antes da reintrodução de cetuximabe mais irinotecano irinotecano. A mediana do número de linhas de quimioterapia antes da inclusão foi de 4, e a mediana do tempo de intervalo entre o último ciclo da primeira terapia à base de cetuximabe e o primeiro ciclo do retratamento foi de 6 meses. Neste estudo, a taxa de resposta geral foi de 53,8% e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 6,6 meses. Nenhuma avaliação do DNA tumoral circulante foi realizada neste estudo.

Esses dados indicam que o genoma do câncer colorretal se adapta dinamicamente a esquemas intermitentes de drogas e fornece uma explicação molecular para a eficácia das terapias de reexposição baseadas no bloqueio do EGFR. Parece que a eficácia da reintrodução de anti-EGFR pode ser observada especificamente no subgrupo de pacientes que não têm mais um clone RAS mutado após a quimioterapia de intervalo.

O objetivo deste estudo prospectivo não intervencional é avaliar o impacto preditivo das mutações RAS no DNA tumoral circulante para a eficácia do tratamento anti-EGFR reINTROdução (estudo RASINTRO) em pacientes com câncer colorretal metastático.

O endpoint primário será a correlação entre o estado das mutações RAS no DNA tumoral circulante e a sobrevida livre de progressão da reintrodução da terapia anti-EGFR.

A amostra de sangue para avaliação do DNA tumoral circulante será realizada em pacientes que concordaram em participar deste estudo observacional pouco antes dos primeiros 3 ciclos de quimioterapia. Este estudo não requer nenhum procedimento invasivo adicional àqueles já agendados para cuidados de rotina. Com efeito, será coletada amostra de sangue da agulha Huber previamente implantada no port-a-cath para perfusão quimioterápica.

Após a extração do DNA das amostras de sangue, o teste de mutação RAS será realizado usando sequenciamento com um painel de genes (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel).

Os dados relacionados ao paciente (idade no momento do diagnóstico, sexo, peso, altura, status de desempenho da OMS), tumor (marcadores tumorais CEA e CA 19-9, tipo histológico e diferenciação do tumor, estágio do tumor e locais metastáticos) e tratamento (ressecção do tumor primário, data da cirurgia, linhas de quimioterapia, esquema do protocolo) serão coletados anonimamente. Os dados de monitoramento dizem respeito à eficácia da quimioterapia (resposta tumoral, data de progressão da doença/morte).