RAS-mutációk a ctDNS-ben és Anti-EGFR reINTROdukció az mCRC-ben (RASINTRO) (RASINTRO)

A KRAS 2. exonjában előforduló szomatikus mutációkat az anti-EGFR terápia (panitumumab vagy cetuximab) hatástalanságának prediktív markereként tekintik áttétes vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél. Nemrég kimutatták, hogy a KRAS (3. vagy 4. exon) vagy NRAS (2., 3. és 4. exon) ritka mutációi is előre jelezték az anti-EGFR antitestekkel szembeni rezisztenciát. Ezek az adatok az anti-EGFR terápia további korlátozásához vezettek a RAS-mutációt nem mutató betegek alcsoportjára.

A keringő tumor DNS-ben (ctDNS) kialakuló RAS-mutációk kimutathatók az anti-EGFR-rel kezelt, RAS-ban nem mutált vastag- és végbélrákos betegekben. Ezeknek a ritka RAS-mutáns klónoknak a vérben való megjelenése az anti-EGFR terápia során rövidebb progressziós szabad túléléssel járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a ritka RAS-mutáns klón növekedése és fejlődése, amely valószínűleg már eleve megtalálható az elsődleges daganatban, az anti-EGFR terápia rezisztenciájának mechanizmusát képezheti.

Egy II. fázisú prospektív vizsgálat értékelte a cetuximab újbóli bevezetésének érdeklődését 39, korábban irinotekánnal és cetuximabbal kezelt betegen. A felvételhez a betegeknek klinikai előnyökkel kell rendelkezniük (legalább 6 hónapig stabil betegség vagy klinikai válasz) a korábbi cetuximab plusz irinotekán terápia során, majd egy progressziós betegségnek kell lennie, amelyre egy új kemoterápiás vonalon esett át a cetuximab plusz újraindítása előtt. irinotekán. A kemoterápiás vonalak medián száma a felvétel előtt 4 volt, és az első cetuximab-alapú terápia utolsó ciklusa és az újrakezelés első ciklusa közötti medián intervallum 6 hónap volt. Ebben a vizsgálatban az általános válaszarány 53,8% volt, és a progressziómentes túlélés mediánja 6,6 hónap volt. Ebben a vizsgálatban nem értékelték a keringő tumor DNS-ét.

Ezek az adatok azt mutatják, hogy a vastag- és végbélrák genomja dinamikusan alkalmazkodik az időszakos gyógyszeres ütemezéshez, és molekuláris magyarázatot ad az EGFR-blokkolásra épülő újrakihívásos terápiák hatékonyságára. Úgy tűnik, hogy az anti-EGFR újra bevezetésének hatékonysága kifejezetten megfigyelhető volt azon betegek alcsoportjában, akiknek már nincs RAS-mutáns klónja az intervallum kemoterápia után.

Ennek a prospektív, nem intervenciós vizsgálatnak a célja, hogy értékelje a RAS-mutációk előrejelző hatását a keringő tumor-DNS-ben az anti-EGFR reINTROdukciós (RASINTRO-vizsgálat) kezelés hatékonyságára áttétes vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél.

Az elsődleges végpont a keringő tumor-DNS-ben lévő RAS-mutációk státusza és az anti-EGFR-terápia újbóli bevezetése utáni progressziómentes túlélés közötti összefüggés lesz.

A keringő tumor DNS-vizsgálatához szükséges vérmintát olyan betegeknél végzik el, akik közvetlenül a kemoterápia első három ciklusa előtt beleegyeztek, hogy részt vegyenek ebben a megfigyelési vizsgálatban. Ez a vizsgálat nem igényel további invazív eljárásokat a már tervezett rutinkezeléseken kívül. Valójában vérmintát fognak venni a korábban a port-a-cath-ba ültetett Huber-tűből a kemoterápiás perfúzióhoz.

A vérmintából történő DNS-kinyerést követően a RAS-mutációtesztet egy génpanel (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel) szekvenálás segítségével végzik el.

A páciensre vonatkozó adatok (életkor diagnóziskor, nem, testsúly, magasság, WHO-teljesítmény státusz), a daganat (CEA és CA 19-9 tumormarkerek, szövettani típus és tumor differenciálódás, tumor stádium és áttétek) és kezelés (reszekció) az elsődleges daganatról, a műtét időpontjáról, a kemoterápia irányairól, a protokoll kezeléséről) névtelenül gyűjtjük. A monitorozási adatok a kemoterápia hatékonyságára vonatkoznak (tumorválasz, a betegség progressziójának/halálának időpontja).