Mutations RAS dans l'ADNct et réINTROduction anti-EGFR dans le mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Les mutations somatiques de l'exon 2 de KRAS sont considérées comme un marqueur prédictif du manque d'efficacité du traitement anti-EGFR (panitumumab ou cetuximab) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Récemment, il a été montré que des mutations rares de KRAS (exons 3 ou 4) ou NRAS (exons 2, 3 et 4) étaient également prédictives de la résistance aux anticorps anti-EGFR. Ces données ont conduit à une restriction supplémentaire du traitement anti-EGFR au sous-groupe de patients sans aucune mutation RAS.

Des mutations RAS émergentes dans l'ADN tumoral circulant (ctDNA) pourraient être détectées chez des patients atteints d'un cancer colorectal non muté RAS traités par anti-EGFR. L'apparition dans le sang de ces rares clones mutés RAS au cours du traitement anti-EGFR était associée à une survie sans progression plus courte. Ces résultats suggèrent que la croissance et le développement d'un clone muté RAS rare, qui est probablement préexistant dans la tumeur primaire, peut constituer un mécanisme de résistance à la thérapie anti-EGFR.

Une étude prospective de phase II a évalué l'intérêt de la réintroduction du cetuximab chez 39 patients préalablement traités par irinotécan et cetuximab. Pour l'inclusion, les patients doivent avoir eu un bénéfice clinique (maladie stable pendant au moins 6 mois ou réponse clinique) avec la précédente ligne de traitement par cétuximab plus irinotécan, puis une maladie en progression pour laquelle ils ont subi une nouvelle ligne de chimiothérapie avant la reprise du cétuximab plus irinotécan. Le nombre médian de ligne de chimiothérapie avant l'inclusion était de 4, et le délai médian entre le dernier cycle de première thérapie à base de cetuximab et le premier cycle de retraitement était de 6 mois. Dans cette étude, le taux de réponse global était de 53,8 % et la survie médiane sans progression était de 6,6 mois. Aucune évaluation de l'ADN tumoral circulant n'a été effectuée dans cette étude.

Ces données indiquent que le génome du cancer colorectal s'adapte dynamiquement aux schémas thérapeutiques intermittents et fournissent une explication moléculaire de l'efficacité des thérapies de rechallenge basées sur le blocage de l'EGFR. Il semble que l'efficacité de la réintroduction d'anti-EGFR pourrait être spécifiquement observée dans le sous-groupe de patients qui n'ont plus de clone muté RAS après la chimiothérapie d'intervalle.

Le but de cette étude prospective non interventionnelle est d'évaluer l'impact prédictif des mutations RAS dans l'ADN tumoral circulant pour l'efficacité du traitement de réINTROduction anti-EGFR (étude RASINTRO) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique.

Le critère d'évaluation principal sera la corrélation entre le statut des mutations RAS dans l'ADN tumoral circulant et la survie sans progression après la réintroduction du traitement anti-EGFR.

Le prélèvement sanguin pour le bilan ADN tumoral circulant sera réalisé chez des patients ayant accepté de participer à cette étude observationnelle juste avant les 3 premiers cycles de chimiothérapie. Cette étude ne nécessite aucune procédure invasive supplémentaire à celles déjà prévues pour les soins de routine. En effet, un échantillon de sang sera prélevé à partir de l'aiguille de Huber préalablement implantée dans le port-a-cath pour la perfusion de chimiothérapie.

Après extraction de l'ADN des échantillons sanguins, le test de mutation RAS sera effectué par séquençage avec un panel de gènes (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel).

Les données relatives au patient (âge au diagnostic, sexe, poids, taille, indice de performance OMS), à la tumeur (marqueurs tumoraux CEA et CA 19-9, type histologique et différenciation tumorale, stade tumoral et sites métastatiques) et au traitement (résection de la tumeur primitive, date de la chirurgie, lignes de chimiothérapie, schéma du protocole) seront recueillies de façon anonyme. Les données de surveillance concernent l'efficacité de la chimiothérapie (réponse tumorale, date d'évolution de la maladie/décès).