Mutazioni RAS nel ctDNA e reINTRODUZIONE anti-EGFR nel mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Le mutazioni somatiche nell'esone 2 di KRAS sono considerate un marker predittivo di mancanza di efficacia per la terapia anti-EGFR (panitumumab o cetuximab) nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Recentemente, è stato dimostrato che anche rare mutazioni di KRAS (esoni 3 o 4) o NRAS (esoni 2, 3 e 4) erano predittive per la resistenza agli anticorpi anti-EGFR. Questi dati hanno portato a un'ulteriore restrizione della terapia anti-EGFR al sottogruppo di pazienti senza mutazioni RAS.

Mutazioni RAS emergenti nel DNA tumorale circolante (ctDNA) potrebbero essere rilevate in pazienti con carcinoma colorettale RAS non mutato trattati con anti-EGFR. La comparsa nel sangue di questi rari cloni mutati RAS durante la terapia anti-EGFR è stata associata a una sopravvivenza libera da progressione più breve. Questi risultati suggeriscono che la crescita e lo sviluppo di raro clone RAS mutato, probabilmente preesistente nel tumore primitivo, possa costituire un meccanismo di resistenza alla terapia anti-EGFR.

Uno studio prospettico di fase II ha valutato l'interesse della reintroduzione di cetuximab in 39 pazienti precedentemente trattati con irinotecan e cetuximab. Per l'inclusione, i pazienti devono aver avuto un beneficio clinico (malattia stabile per almeno 6 mesi o risposta clinica) con la precedente linea di terapia con cetuximab più irinotecan e quindi una progressione della malattia per la quale sono stati sottoposti a una nuova linea di chemioterapia prima della ripresa della terapia con cetuximab più irinotecan. Il numero mediano di linee di chemioterapia prima dell'inclusione era 4 e l'intervallo di tempo mediano tra l'ultimo ciclo della prima terapia a base di cetuximab e il primo ciclo del ritrattamento era di 6 mesi. In questo studio, il tasso di risposta globale è stato del 53,8% e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 6,6 mesi. In questo studio non è stata eseguita alcuna valutazione del DNA tumorale circolante.

Questi dati indicano che il genoma del cancro del colon-retto si adatta dinamicamente ai programmi di farmaci intermittenti e forniscono una spiegazione molecolare dell'efficacia delle terapie di rechallenge basate sul blocco dell'EGFR. Sembra che l'efficacia della reintroduzione dell'anti-EGFR possa essere specificamente osservata nel sottogruppo di pazienti che non hanno più un clone mutato RAS dopo la chemioterapia a intervalli.

Lo scopo di questo studio prospettico non interventistico è valutare l'impatto predittivo delle mutazioni RAS nel DNA tumorale circolante per l'efficacia del trattamento anti-EGFR reINTROduction (studio RASINTRO) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

L'endpoint primario sarà la correlazione tra lo stato delle mutazioni RAS nel DNA tumorale circolante e la sopravvivenza libera da progressione dalla reintroduzione della terapia anti-EGFR.

Il prelievo di sangue per la valutazione del DNA tumorale circolante verrà effettuato nei pazienti che hanno accettato di partecipare a questo studio osservazionale poco prima dei primi 3 cicli di chemioterapia. Questo studio non richiede ulteriori procedure invasive rispetto a quelle già programmate per le cure di routine. Verrà infatti prelevato un campione di sangue dall'ago di Huber precedentemente impiantato nel port-a-cath per la perfusione chemioterapica.

Dopo l'estrazione del DNA dai campioni di sangue, verrà eseguito il test di mutazione RAS utilizzando il sequenziamento con un pannello di geni (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel).

I dati relativi al paziente (età alla diagnosi, sesso, peso, altezza, performance status OMS), tumore (marcatori tumorali CEA e CA 19-9, tipo istologico e differenziazione del tumore, stadio del tumore e sedi metastatiche) e trattamento (resezione del tumore primario, data dell'intervento, linee di chemioterapia, regime del protocollo) saranno raccolti in forma anonima. I dati di monitoraggio riguardano l'efficacia della chemioterapia (risposta del tumore, data di progressione della malattia/morte).