RAS-Mutationen in ctDNA und Anti-EGFR-ReINTROduction in mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Somatische Mutationen im KRAS-Exon 2 gelten als prädiktiver Marker für mangelnde Wirksamkeit einer Anti-EGFR-Therapie (Panitumumab oder Cetuximab) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs. Kürzlich wurde gezeigt, dass seltene Mutationen von KRAS (Exons 3 oder 4) oder NRAS (Exons 2, 3 und 4) ebenfalls prädiktiv für eine Resistenz gegen Anti-EGFR-Antikörper sind. Diese Daten führten zu einer weiteren Beschränkung der Anti-EGFR-Therapie auf die Untergruppe der Patienten ohne RAS-Mutationen.

Neu auftretende RAS-Mutationen in zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) konnten bei Patienten mit RAS-nicht-mutiertem Darmkrebs nachgewiesen werden, die mit Anti-EGFR behandelt wurden. Das Auftreten dieser seltenen Klone mit RAS-Mutation im Blut während der Anti-EGFR-Therapie war mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben verbunden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Wachstum und die Entwicklung eines seltenen RAS-mutierten Klons, der wahrscheinlich bereits im Primärtumor vorhanden ist, einen Resistenzmechanismus für eine Anti-EGFR-Therapie darstellen könnte.

Eine prospektive Phase-II-Studie hat das Interesse an einer Wiedereinführung von Cetuximab bei 39 Patienten bewertet, die zuvor mit Irinotecan und Cetuximab behandelt wurden. Für die Aufnahme sollten die Patienten einen klinischen Nutzen (stabile Erkrankung für mindestens 6 Monate oder klinisches Ansprechen) mit der vorherigen Cetuximab-plus-Irinotecan-Therapie und dann eine Krankheitsprogression gehabt haben, für die vor der erneuten Cetuximab-plus-Challenge eine neue Chemotherapielinie durchgeführt wurde Irinotecan. Die mediane Anzahl der Chemotherapielinien vor der Aufnahme betrug 4, und die mediane Intervallzeit zwischen dem letzten Zyklus der ersten Cetuximab-basierten Therapie und dem ersten Zyklus der erneuten Behandlung betrug 6 Monate. In dieser Studie betrug die Gesamtansprechrate 53,8 % und das mediane progressionsfreie Überleben 6,6 Monate. In dieser Studie wurde keine Bewertung der zirkulierenden Tumor-DNA durchgeführt.

Diese Daten weisen darauf hin, dass sich das Darmkrebsgenom dynamisch an intermittierende Medikamentenschemata anpasst, und liefern eine molekulare Erklärung für die Wirksamkeit von Rechallenge-Therapien auf der Grundlage einer EGFR-Blockierung. Es scheint, dass die Wirksamkeit der Anti-EGFR-Wiedereinführung speziell in einer Untergruppe von Patienten beobachtet werden konnte, die nach der Intervall-Chemotherapie keinen RAS-mutierten Klon mehr haben.

Das Ziel dieser prospektiven nicht-interventionellen Studie ist es, die prädiktive Wirkung von RAS-Mutationen in zirkulierender Tumor-DNA auf die Wirksamkeit einer Anti-EGFR-reINTROduction-Behandlung (RASINTRO-Studie) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs zu bewerten.

Der primäre Endpunkt wird die Korrelation zwischen dem RAS-Mutationsstatus in zirkulierender Tumor-DNA und dem progressionsfreien Überleben nach der Wiedereinführung der Anti-EGFR-Therapie sein.

Die Blutprobe zur Beurteilung der zirkulierenden Tumor-DNA wird bei Patienten durchgeführt, die sich kurz vor den ersten 3 Zyklen der Chemotherapie bereit erklärt haben, an dieser Beobachtungsstudie teilzunehmen. Diese Studie erfordert keine zusätzlichen invasiven Verfahren zu denen, die bereits für die Routinebehandlung vorgesehen sind. Tatsächlich wird eine Blutprobe von der Huber-Nadel entnommen, die zuvor in den Port-a-cath für die Perfusion der Chemotherapie implantiert wurde.

Nach der DNA-Extraktion aus Blutproben werden RAS-Mutationstests mittels Sequenzierung mit einem Panel von Genen (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel) durchgeführt.

Die Daten bezogen sich auf den Patienten (Alter bei Diagnose, Geschlecht, Gewicht, Größe, WHO-Performance-Status), Tumor (Tumormarker CEA und CA 19-9, histologischer Typ und Tumordifferenzierung, Tumorstadium und Metastasierungsstellen) und Behandlung (Resektion des Primärtumors, Operationsdatum, Chemotherapielinien, Behandlungsplan) werden anonym erhoben. Überwachungsdaten betreffen die Wirksamkeit der Chemotherapie (Ansprechen des Tumors, Datum der Krankheitsprogression/des Todes).