RAS mutace v ctDNA a anti-EGFR reINTROdukce v mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Somatické mutace v exonu 2 KRAS jsou považovány za prediktivní marker nedostatečné účinnosti anti-EGFR terapie (panitumumab nebo cetuximab) u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Nedávno se ukázalo, že vzácné mutace KRAS (exony 3 nebo 4) nebo NRAS (exony 2, 3 a 4) byly také prediktivní pro rezistenci na protilátky proti EGFR. Tato data vedla k dalšímu omezení anti-EGFR terapie na podskupinu pacientů bez mutací RAS.

U pacientů s RAS nemutovaným kolorektálním karcinomem léčených anti-EGFR bylo možné detekovat vznikající RAS mutace v cirkulující nádorové DNA (ctDNA). Výskyt těchto vzácných mutovaných klonů RAS v krvi během léčby anti-EGFR byl spojen s kratším přežitím bez progrese. Tyto výsledky naznačují, že růst a vývoj vzácného mutovaného klonu RAS, který pravděpodobně již existuje v primárním nádoru, může představovat mechanismus rezistence na terapii anti-EGFR.

Prospektivní studie fáze II hodnotila zájem o znovuzavedení cetuximabu u 39 pacientů dříve léčených irinotekanem a cetuximabem. Pro zařazení by pacienti měli mít klinický přínos (stabilní onemocnění po dobu alespoň 6 měsíců nebo klinická odpověď) s předchozí linií léčby cetuximabem plus irinotekanem a poté progresivní onemocnění, kvůli kterému podstoupili novou linii chemoterapie před opětovným nasazením cetuximabu plus irinotekan. Medián počtu linií chemoterapie před zařazením byl 4 a střední doba intervalu mezi posledním cyklem první terapie na bázi cetuximabu a prvním cyklem přeléčení byla 6 měsíců. V této studii byla celková míra odpovědi 53,8 % a medián přežití bez progrese byl 6,6 měsíce. V této studii nebylo provedeno žádné hodnocení cirkulující nádorové DNA.

Tato data naznačují, že genom kolorektálního karcinomu se dynamicky přizpůsobuje intermitentním schématům podávání léků a poskytují molekulární vysvětlení účinnosti terapií opětovného vyvolání založené na blokádě EGFR. Zdá se, že účinnost opětovného zavedení anti-EGFR by mohla být specificky pozorována u podskupiny pacientů, kteří již po intervalové chemoterapii nemají mutovaný klon RAS.

Cílem této prospektivní neintervenční studie je zhodnotit prediktivní vliv mutací RAS v cirkulující nádorové DNA na účinnost anti-EGFR reINTROduction (studie RASINTRO) léčby u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.

Primárním cílovým parametrem bude korelace mezi stavem mutací RAS v cirkulující nádorové DNA a přežitím bez progrese po opětovném zavedení anti-EGFR terapie.

Vzorek krve pro hodnocení cirkulující nádorové DNA bude proveden u pacientů, kteří souhlasili s účastí v této observační studii těsně před prvními 3 cykly chemoterapie. Tato studie nevyžaduje žádné další invazivní postupy k těm, které jsou již naplánované na běžnou péči. Vzorek krve bude odebrán z Huberovy jehly dříve implantované do portu-a-cath pro perfuzi chemoterapie.

Po extrakci DNA ze vzorků krve bude provedeno testování mutace RAS pomocí sekvenování pomocí panelu genů (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel).

Údaje týkající se pacienta (věk při diagnóze, pohlaví, hmotnost, výška, výkonnostní stav WHO), nádoru (nádorové markery CEA a CA 19-9, histologický typ a diferenciace nádoru, stádium nádoru a metastatická místa) a léčbu (resekci primárního nádoru, datum operace, linie chemoterapie, režim protokolu) budou shromažďovány anonymně. Údaje ze sledování se týkají účinnosti chemoterapie (odpověď nádoru, datum progrese/úmrtí onemocnění).