RAS-mutationer i ctDNA og Anti-EGFR reINTROduktion i mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Somatiske mutationer i KRAS exon 2 betragtes som en prædiktiv markør for manglende effekt af anti-EGFR-terapi (panitumumab eller cetuximab) hos patienter med metastatisk kolorektal cancer. For nylig er det blevet vist, at sjældne mutationer af KRAS (exon 3 eller 4) eller NRAS (exon 2, 3 og 4) også var prædiktive for resistens over for anti-EGFR-antistoffer. Disse data førte til en yderligere begrænsning af anti-EGFR-terapi til undergruppen af ​​patienter uden nogen RAS-mutationer.

Nye RAS-mutationer i cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) kunne påvises hos patienter med RAS ikke-muteret kolorektal cancer behandlet med anti-EGFR. Forekomsten i blodet af disse sjældne RAS-muterede kloner under anti-EGFR-terapi var forbundet med kortere progressionsfri overlevelse. Disse resultater tyder på, at vækst og udvikling af sjælden RAS-muteret klon, som sandsynligvis allerede eksisterer i den primære tumor, kan udgøre en mekanisme for resistens for anti-EGFR-terapi.

Et fase II prospektivt studie har evalueret interessen for genintroduktion af cetuximab hos 39 patienter tidligere behandlet med irinotecan og cetuximab. For inklusion skulle patienterne have haft en klinisk fordel (stabil sygdom i mindst 6 måneder eller klinisk respons) med den tidligere behandling med cetuximab plus irinotecan og derefter en progressionssygdom, som har gennemgået en ny linje af kemoterapi før genudsættelse af cetuximab plus irinotecan. Det gennemsnitlige antal af kemoterapilinjer før inklusion var 4, og medianintervaltiden mellem sidste cyklus af den første cetuximab-baserede behandling og den første cyklus af genbehandlingen var 6 måneder. I denne undersøgelse var den overordnede responsrate 53,8 %, og median progressionsfri overlevelse var 6,6 måneder. Ingen evaluering af cirkulerende tumor-DNA blev udført i denne undersøgelse.

Disse data indikerer, at kolorektal cancergenomet tilpasser sig dynamisk til intermitterende lægemiddelskemaer og giver en molekylær forklaring på effektiviteten af ​​genudfordringsterapier baseret på EGFR-blokering. Det ser ud til, at effektiviteten af ​​anti-EGFR-genintroduktion specifikt kunne observeres i undergrupper af patienter, som ikke længere har en RAS-muteret klon efter intervalkemoterapien.

Formålet med denne prospektive ikke-interventionelle undersøgelse er at evaluere den forudsigende virkning af RAS-mutationer i cirkulerende tumor-DNA for effektiviteten af ​​anti-EGFR reINTROduction (RASINTRO undersøgelse) behandling hos patienter med metastatisk kolorektal cancer.

Det primære endepunkt vil være korrelationen mellem RAS-mutationsstatus i cirkulerende tumor-DNA og progressionsfri overlevelse fra genindførelse af anti-EGFR-terapi.

Blodprøven til cirkulerende tumor-DNA-vurdering vil blive udført hos patienter, der accepterede at deltage i denne observationsundersøgelse lige før de første 3 cyklusser af kemoterapi. Denne undersøgelse kræver ingen yderligere invasive procedurer til dem, der allerede er planlagt til rutinemæssig behandling. Faktisk vil blodprøven blive indsamlet fra Huber-nålen, der tidligere er implanteret i port-a-cath til kemoterapiperfusion.

Efter DNA-ekstraktion fra blodprøver vil RAS-mutationstestning blive udført ved hjælp af sekventering med et panel af gener (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel).

Data relateret til patienten (alder ved diagnose, køn, vægt, højde, WHO præstationsstatus), tumor (tumormarkører CEA og CA 19-9, histologisk type og tumordifferentiering, tumorstadie og metastatiske steder) og behandling (resektion) af den primære tumor, operationsdato, kemoterapilinjer, protokolbehandling) vil blive indsamlet anonymt. Overvågningsdata vedrører effektiviteten af ​​kemoterapi (tumorrespons, datoen for sygdomsprogression/dødsfald).