Mutaciones de RAS en ctDNA y reINTROducción de Anti-EGFR en mCRC (RASINTRO) (RASINTRO)

Las mutaciones somáticas en el exón 2 de KRAS se consideran un marcador predictivo de la falta de eficacia de la terapia anti-EGFR (panitumumab o cetuximab) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Recientemente, se ha demostrado que raras mutaciones de KRAS (exones 3 o 4) o NRAS (exones 2, 3 y 4) también fueron predictivas de resistencia a los anticuerpos anti-EGFR. Estos datos llevaron a una mayor restricción de la terapia anti-EGFR al subgrupo de pacientes sin mutaciones en RAS.

Las mutaciones emergentes de RAS en el ADN tumoral circulante (ctDNA) podrían detectarse en pacientes con cáncer colorrectal no mutado en RAS tratados con anti-EGFR. La aparición en la sangre de estos raros clones RAS mutados durante la terapia anti-EGFR se asoció con una supervivencia libre de progresión más corta. Estos resultados sugieren que el crecimiento y desarrollo de un raro clon RAS mutado, que probablemente ya existía en el tumor primario, puede constituir un mecanismo de resistencia a la terapia anti-EGFR.

Un estudio prospectivo de fase II ha evaluado el interés de reintroducir cetuximab en 39 pacientes previamente tratados con irinotecán y cetuximab. Para su inclusión, los pacientes debían haber tenido un beneficio clínico (enfermedad estable durante al menos 6 meses o respuesta clínica) con la línea anterior de tratamiento con cetuximab más irinotecán y luego una progresión de la enfermedad por la cual se sometieron a una nueva línea de quimioterapia antes de volver a recibir cetuximab más irinotecán. La mediana del número de líneas de quimioterapia antes de la inclusión fue de 4, y la mediana del tiempo de intervalo entre el último ciclo de la primera terapia basada en cetuximab y el primer ciclo de retratamiento fue de 6 meses. En este estudio, la tasa de respuesta global fue del 53,8 % y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,6 meses. En este estudio no se realizó ninguna evaluación del ADN tumoral circulante.

Estos datos indican que el genoma del cáncer colorrectal se adapta dinámicamente a los programas intermitentes de medicamentos y proporciona una explicación molecular de la eficacia de las terapias de reexposición basadas en el bloqueo de EGFR. Parece que la eficacia de la reintroducción de anti-EGFR podría observarse específicamente en el subgrupo de pacientes que ya no tienen un clon RAS mutado después de la quimioterapia de intervalo.

El objetivo de este estudio prospectivo no intervencionista es evaluar el impacto predictivo de las mutaciones RAS en el ADN tumoral circulante para la eficacia del tratamiento de reINTROducción anti-EGFR (estudio RASINTRO) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

El criterio principal de valoración será la correlación entre el estado de las mutaciones de RAS en el ADN tumoral circulante y la supervivencia libre de progresión a partir de la reintroducción de la terapia anti-EGFR.

La muestra de sangre para la evaluación del ADN tumoral circulante se realizará en pacientes que aceptaron participar en este estudio observacional justo antes de los primeros 3 ciclos de quimioterapia. Este estudio no requiere ningún procedimiento invasivo adicional a los ya programados para la atención de rutina. De hecho, la muestra de sangre se recogerá de la aguja Huber previamente implantada en el port-a-cath para la perfusión de quimioterapia.

Después de la extracción de ADN de las muestras de sangre, se realizarán pruebas de mutación RAS mediante secuenciación con un panel de genes (Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel).

Los datos relacionados con el paciente (edad al diagnóstico, sexo, peso, altura, estado funcional de la OMS), tumor (marcadores tumorales CEA y CA 19-9, tipo histológico y diferenciación tumoral, estadio tumoral y sitios metastásicos) y tratamiento (resección del tumor primario, fecha de cirugía, líneas de quimioterapia, régimen de protocolo) se recogerán de forma anónima. Los datos de seguimiento se refieren a la eficacia de la quimioterapia (respuesta tumoral, fecha de progresión de la enfermedad/muerte).