DNA損傷応答遺伝子変異を有する転移性尿路上皮がん患者におけるオラパリブの試験

包含基準:

• 登録前に、書面によるインフォームド コンセントおよび個人の健康情報の公開に関する HIPAA 承認。 注: HIPAA 承認は、インフォームド コンセントに含めるか、個別に取得することができます。
• -同意時の年齢が18歳以上。
• -登録前14日以内のECOGパフォーマンスステータスが1以下。 シスプラチン不適格の化学療法未経験の被験者（選択基準＃8を参照）は、ECOGパフォーマンスステータスが2以下である可能性があります。
• -尿路上皮がんの組織学的または細胞学的証拠/確認。
• 転移性および/または切除不能（cT4b）尿路上皮がん。

• 画像検査で評価可能な転移性疾患。 -被験者は、登録前の30日以内にRECIST 1.1または骨のみの疾患に従って測定可能な疾患を患っている可能性があります。

  • 注: 骨のみの被験者は、骨スキャン、CT、または MRI によって疾患を文書化/評価できる場合に適格です。 彼らの疾患は、MD アンダーソン基準を使用して評価されます.34
  • 注: 以前に照射された病変は、照射後に病変の進行が文書化されている場合にのみ、標的病変として適格です。
• Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 検査室で実施されたゲノム配列決定により、以下の DDR 遺伝子のいずれかで病原性/病原性の可能性が高いと判断された体細胞変化。 体細胞の変化には、ナンセンス、フレームシフト、スプライス部位またはミスセンス変異、またはホモ接合性欠失が含まれます。 以下のリストに含まれていないDDR遺伝子の変化を伴う被験者は、スポンサー研究者との話し合いの後、ケースバイケースで考慮されます。 DDR遺伝子に生殖細胞系列の変化がある被験者は、ケースバイケースで考慮され、スポンサー研究者によってレビューされます。 少なくとも6人の被験者にBRCAまたはATMの変化があります。
• ヌクレオチド除去修復: ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、ERCC6
• 相同組換え: BRCA1、RAD52、BRCA2、RAD54L、RAD50、NBN RAD51、MRE11A、RAD51B、RAD51D、RAD51C、CTIP
• DNA センサー: ATM、ATR、MDC1、ATRX、CHEK1、CHEK2
• ファンコニ貧血経路：PALB2、FANCE、BRIP1、FANCF、FANCA、FANCG FANCB、BLM、FANCC、FANCD2
• 基部切除修復: XRCC2、XRCC3、XRCC4、XRCC5、XRCC6
• その他：MUTYH、RECQL4、POLQ、POLE、WRN
• -以前の脳転移のある被験者は、研究登録の少なくとも4週間前に脳転移の治療を完了し、コルチコステロイドを2週間以上使用しておらず、無症候性である場合に考慮される場合があります
• -被験者は、転移性および/または切除不能な尿路上皮がんに対する少なくとも1つの以前の治療ラインにもかかわらず進行している必要があります。 ただし、シスプラチン不適格（計算されたクレアチニンクリアランスが 30 を超えるが 60 mL/min 未満または CTCAE v4 グレード 2 以上の聴力損失または CTCAE v4 グレード 2 以上の末梢神経障害または ECOG PS = 2 によって定義される）、および化学療法未経験の被験者も対象です。
• -以前のがん治療（全身療法または放射線療法）は、登録の少なくとも3週間前に完了する必要があり、被験者はレジメンのすべての可逆的な急性毒性効果（脱毛症を除く）からグレード≤1またはベースラインまで回復している必要があります。

• 以下の表で定義されているように、適切な臓器機能を示します。 すべてのスクリーニングラボは、登録前の 28 日以内に取得する必要があります。

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • 血小板≧100×109/L
  • -計算されたクレアチニン クリアランス ≥ 30 mL/分
  • ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN（または肝転移の場合は≤5×ULN）
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN（または肝転移の場合は≤5×ULN）
• -女性被験者は閉経後でなければならない、または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠がなければならない：試験治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。
• 出産の可能性のある女性は、インフォームドコンセントの時点から治療中止後90日まで、異性愛行為を控えるか、2つの非常に効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。 2 つの避妊法は、2 つのバリア法、またはバリア法とホルモン法で構成できます。 男性は、インフォームドコンセントの時点から治療中止後90日まで、異性愛行為を控えるか、2つの非常に効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。
• -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が研究の全期間にわたって研究手順を理解し、遵守する能力
• 15. すべての被験者は、登録前に十分なアーカイブ組織を用意する必要があります (つまり、少なくとも 15 枚の無染色スライドまたはパラフィン ブロック)。 アーカイブ組織は浸潤性または転移性尿路上皮がんを表し、利用可能な場合は転移性組織を優先する必要があります。 アーカイブ組織はスクリーニング時に識別され、C1D1 によって出荷されます。 十分な組織を持たない被験者は、治験依頼者である治験責任医師との話し合いの後、ケースバイケースで考慮される場合があります。

除外基準

• -全身療法を必要とする活動性感染症。
• -妊娠中または授乳中（注：母親が研究で治療を受けている間、将来の使用のために母乳を保存することはできません）.
• -治療を必要とする活動性および/または進行性の既知の追加の悪性腫瘍;決定的に治療され、無病になった他の悪性腫瘍の被験者は適格となります。
• -オラパリブを含むPARP阻害剤による前治療。
• -登録前30日以内の治験薬による治療。
• -研究の計画および/または実施への関与（アストラゼネカのスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）。
• -24時間以内に2つ以上の時点でQTcが470ミリ秒を超える安静時心電図またはQT延長症候群の家族歴。
• 既知の強力な CYP3A 阻害剤の併用 (例: イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中等度のCYP3A阻害剤（例. シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
• 既知の強力なものの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
• -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の被験者、またはMDS / AMLを示唆する特徴を持つ被験者。
• -研究治療を開始してから2週間以内の大手術 被験者は、大手術の影響から回復している必要があります。
• 被験者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動的で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと見なされました。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャン、肺炎の病歴、またはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
• -経口投与された薬物を飲み込むことができない被験者、および研究薬の吸収を妨げる可能性がある胃腸障害のある被験者。
• 免疫無防備状態の対象、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対して血清学的に陽性であることが知られている対象。
• -オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている被験者。
• -既知の活動性肝炎の被験者（すなわち B型またはC型肝炎）血液または他の体液を介して感染を伝播するリスクがあるため
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）