Studie mit Olaparib bei Patienten mit metastasiertem Urothelkrebs, die Genveränderungen der DNA-Schadensreaktion beherbergen

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von ≤ 1 innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung. Cisplatin-ungeeignete Chemotherapie-naive Probanden (siehe Einschlusskriterium Nr. 8) können einen ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 haben.
• Histologischer oder zytologischer Nachweis/Bestätigung eines Urothelkarzinoms.
• Metastasierendes und/oder inoperables (cT4b) Urothelkarzinom.

• Metastasierte Erkrankung, die anhand von Bildgebungsstudien auswertbar ist. Die Probanden können innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 oder eine reine Knochenerkrankung haben.

  • HINWEIS: Nur-Knochen-Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn ihre Krankheit durch Knochenscans, CT oder MRT dokumentiert/evaluiert werden kann. Ihre Krankheit wird anhand der MD-Anderson-Kriterien bewertet.34
  • HINWEIS: Zuvor bestrahlte Läsionen kommen nur dann als Zielläsion infrage, wenn nach der Bestrahlung ein dokumentiertes Fortschreiten der Läsion vorliegt.
• Somatische Veränderung, die in einem der folgenden DDR-Gene als pathogen/wahrscheinlich pathogen angesehen wird, wie durch Genomsequenzierung bestimmt, die in einem CLIA-Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) durchgeführt wurde. Somatische Veränderungen umfassen Nonsense-, Frameshift-, Splice-Site- oder Missense-Mutationen oder homozygote Deletionen. Probanden mit Veränderungen in den DDR-Genen, die nicht in der nachstehenden Liste enthalten sind, werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem/den Sponsor-Prüfer(n) berücksichtigt. Probanden mit Keimbahnveränderungen in DDR-Genen werden von Fall zu Fall geprüft und von dem/den Sponsor-Prüfer(n) überprüft. Mindestens 6 Probanden weisen BRCA- oder ATM-Änderungen auf.
• Nukleotid-Exzisionsreparatur: ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Homologe Rekombination: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• DNA-Sensor: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Pathway der Fanconi-Anämie: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG, FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Basisexzisionsreparatur: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Andere: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• Ein Proband mit früheren Hirnmetastasen kann in Betracht gezogen werden, wenn er seine Behandlung für Hirnmetastasen mindestens 4 Wochen vor der Studienregistrierung abgeschlossen hat, Kortikosteroide für ≥ 2 Wochen abgesetzt hat und asymptomatisch ist
• Die Probanden müssen trotz mindestens 1 vorangegangener Behandlungslinie für metastasierten und/oder inoperablen Urothelkrebs Fortschritte gemacht haben. Nicht geeignet für Cisplatin (definiert durch eine berechnete Kreatinin-Clearance von > 30, aber < 60 ml/min ODER CTCAE v4 Grad ≥ 2 audiometrischer Hörverlust ODER CTCAE v4 Grad ≥ 2 periphere Neuropathie ODER ECOG PS = 2) und Chemotherapie-naive Probanden sind ebenfalls förderfähig.
• Eine vorherige Krebsbehandlung (systemische Therapie oder Strahlentherapie) muss mindestens 3 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen sein und der Proband muss sich von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie) auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert erholt haben.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung angefordert werden.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
  • Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (bzw. ≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen)
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (bzw. ≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen)
• Weibliche Probanden müssen postmenopausal sein oder es muss ein Nachweis für einen nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter vorliegen: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung am Tag 1.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen hochwirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen. Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen hochwirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten
• fünfzehn. Alle Probanden müssen vor der Registrierung über ausreichendes Archivgewebe verfügen (d. h. mindestens 15 ungefärbte Objektträger oder Paraffinblöcke). Archivgewebe sollte einen invasiven oder metastasierten Urothelkrebs darstellen, wobei metastasierendes Gewebe, falls verfügbar, bevorzugt werden sollte. Archivgewebe sollte beim Screening identifiziert und von C1D1 versandt werden. Probanden ohne ausreichendes Gewebe können von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien

• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Bekannte zusätzliche Malignität, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Probanden mit anderen bösartigen Erkrankungen, die endgültig behandelt und krankheitsfrei gemacht wurden, sind förderfähig.
• Vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Probanden müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan, Pneumonitis in der Vorgeschichte oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einverständniserklärung verbietet.
• Probanden, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Probanden mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Absorption der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Immungeschwächte Personen, z. B. Personen, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
• Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)