Försök med Olaparib hos patienter med metastaserad urothelial cancer som innehåller DNA-skada genförändringar

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• ECOG Performance Status på ≤ 1 inom 14 dagar före registrering. Cisplatin-icke-berättigade kemoterapinaiva försökspersoner (se inklusionskriterier #8) kan ha en ECOG Performance Status på ≤ 2.
• Histologiska eller cytologiska bevis/bekräftelse på urotelial cancer.
• Metastaserande och/eller ooperbar (cT4b) urotelcancer.

• Metastaserande sjukdom kan utvärderas på bildstudier. Försökspersoner kan ha en mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 eller enbart bensjukdom inom 30 dagar före registrering.

  • OBSERVERA: Försökspersoner med endast ben är berättigade om deras sjukdom kan dokumenteras/utvärderas genom benskanning, CT eller MRT. Deras sjukdom kommer att bedömas med MD Andersons kriterier.34
  • OBS: Tidigare bestrålade lesioner är kvalificerade som målskada endast om det finns dokumenterad progression av lesionen efter bestrålning.
• Somatisk förändring anses vara patogen/sannolikt patogen i en av följande DDR-gener, bestämd genom genomisk sekvensering utförd i ett laboratorium för förbättring av kliniska laboratorier (CLIA). Somatiska förändringar kommer att inkludera nonsens, ramförskjutning, splitsningsställe eller missense-mutationer eller homozygota deletioner. Ämnen med förändringar i DDR-gener som inte ingår i listan nedan kommer att övervägas från fall till fall efter diskussion med sponsor-utredarna. Ämnen med könslinjeförändringar i DDR-gener kommer att övervägas från fall till fall och kommer att granskas av sponsor-utredarna. Minst 6 försökspersoner kommer att ha BRCA- eller ATM-ändringar.
• Nukleotidexcisionsreparation: ERCC2, ERCC3,ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Homolog rekombination: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• DNA-sensor: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Fanconi Anemia Pathway: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Basexcisionsreparation: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Övrigt: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• En försöksperson med tidigare hjärnmetastaser kan övervägas om de har avslutat sin behandling för hjärnmetastaser minst 4 veckor före studieregistreringen, har varit utan kortikosteroider i ≥ 2 veckor och är asymtomatiska
• Försökspersonerna måste ha utvecklats trots minst en tidigare behandlingslinje för metastaserad och/eller icke-opererbar urotelcancer. Emellertid, cisplatin-olämplig (definierad av ett beräknat kreatininclearance på >30 men < 60 ml/min ELLER CTCAE v4 Grad ≥ 2 audiometrisk hörselnedsättning ELLER CTCAE v4 Grad ≥ 2 perifer neuropati ELLER ECOG PS = 2), och kemoterapipatienter är också berättigade.
• Tidigare cancerbehandling (systemisk terapi eller strålbehandling) måste avslutas minst 3 veckor före registreringen och försökspersonen måste ha återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter av kuren (förutom alopeci) till grad ≤ 1 eller baslinje.

• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
  • Beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min
  • Bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN om levermetastaser)
  • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN om levermetastaser)
• Kvinnliga försökspersoner måste vara postmenopausala eller så måste det finnas tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1.
• Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda två former av mycket effektiva preventivmetoder från tidpunkten för informerat samtycke till 90 dagar efter avslutad behandling. De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod. Män måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda två former av mycket effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 90 dagar efter avslutad behandling.
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesigner, förmågan hos försökspersonen att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd
• 15. Alla försökspersoner måste ha tillräcklig arkivvävnad tillgänglig före registrering (dvs. minst 15 ofärgade objektglas eller paraffinblock). Arkivvävnad bör representera invasiv eller metastaserande urotelial cancer med en preferens för metastaserande vävnad om tillgänglig. Arkivvävnad ska identifieras vid screening och skickas med C1D1. Försökspersoner utan adekvat vävnad kan övervägas från fall till fall efter diskussion med sponsor-utredaren.

Exklusions kriterier

• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
• Känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; försökspersoner med andra maligniteter som har blivit definitivt behandlade och som har blivit sjukdomsfria kommer att vara berättigade.
• Tidigare behandling med en PARP-hämmare, inklusive olaparib.
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 30 dagar före registrering.
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
• Vilo-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på MDS/AML.
• En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Försökspersoner ansågs vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning, historia av lunginflammation eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och försökspersoner med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Immunförsvagade individer, t.ex. individer som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
• Personer med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
• Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C) på grund av risk för överföring av infektionen via blod eller andra kroppsvätskor
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)