Utprøving av Olaparib hos pasienter med metastatisk urotelkreft som har DNA-skaderespons-genforandringer

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG-ytelsesstatus på ≤ 1 innen 14 dager før registrering. Cisplatin-ikke-kvalifiserte kjemoterapi-naive forsøkspersoner (se inklusjonskriterier #8) kan ha en ECOG-ytelsesstatus på ≤ 2.
• Histologisk eller cytologisk bevis/bekreftelse av urotelkreft.
• Metastatisk og/eller ikke-opererbar (cT4b) urotelkreft.

• Metastatisk sykdom evaluerbar på avbildningsstudier. Pasienter kan ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 eller bensykdom innen 30 dager før registrering.

  • MERK: Personer som kun har ben er kvalifisert hvis sykdommen deres kan dokumenteres/evalueres ved beinskanning, CT eller MR. Sykdommen deres vil bli vurdert ved å bruke MD Anderson-kriteriene.34
  • MERK: Tidligere bestrålte lesjoner er kun kvalifisert som en mållesjon hvis det er dokumentert progresjon av lesjonen etter bestråling.
• Somatisk endring anses som patogen/sannsynlig patogen i ett av de følgende DDR-gener som bestemt ved genomisk sekvensering utført i et laboratorium for kliniske forbedringer (CLIA). Somatiske endringer vil inkludere nonsens, rammeskift, spleisested- eller missense-mutasjoner eller homozygote slettinger. Emner med endringer i DDR-gener som ikke er inkludert i listen nedenfor, vil bli vurdert fra sak til sak etter diskusjon med sponsor-etterforskeren(e). Emner med kimlinjeendringer i DDR-gener vil bli vurdert fra sak til sak og vil bli vurdert av sponsor-etterforskeren(e). Minst 6 forsøkspersoner vil ha BRCA- eller ATM-endringer.
• Nukleotideksisjonsreparasjon: ERCC2, ERCC3,ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Homolog rekombinasjon: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• DNA-sensor: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Fanconi Anemi Pathway: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Base Excision Reparasjon: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Annet: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• En forsøksperson med tidligere hjernemetastaser kan vurderes hvis de har fullført behandlingen for hjernemetastase minst 4 uker før studieregistrering, har vært fri for kortikosteroider i ≥ 2 uker og er asymptomatiske
• Forsøkspersonene må ha utviklet seg til tross for minst 1 tidligere behandlingslinje for metastatisk og/eller ikke-opererbar urotelkreft. Imidlertid er cisplatin ikke-kvalifisert (definert av en beregnet kreatininclearance på >30 men < 60 ml/min ELLER CTCAE v4 Grad ≥ 2 audiometrisk hørselstap ELLER CTCAE v4 Grad ≥ 2 perifer nevropati ELLER ECOG PS = 2), og kjemoterapipasienter er også kvalifisert.
• Tidligere kreftbehandling (systemisk terapi eller strålebehandling) må fullføres minst 3 uker før registrering og forsøkspersonen må ha kommet seg etter alle reversible akutte toksiske effekter av kuren (annet enn alopecia) til grad ≤ 1 eller baseline.

• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabellen nedenfor. Alle screeninglaboratorier må innhentes innen 28 dager før registrering.

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Blodplater ≥ 100 x 109/L
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min
  • Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hvis levermetastaser)
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hvis levermetastaser)
• Kvinnelige forsøkspersoner må være postmenopausale eller det må være bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.
• Kvinner i fertil alder må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller å bruke 2 former for svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke til 90 dager etter avsluttet behandling. De to prevensjonsmetodene kan bestå av to barrieremetoder, eller en barrieremetode pluss en hormonell metode. Menn må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller å bruke 2 former for svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke til 90 dager etter avsluttet behandling.
• Som bestemt av den registrerende legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde
• 15. Alle forsøkspersoner må ha tilstrekkelig arkivvev tilgjengelig før registrering (dvs. minst 15 ufargede objektglass eller parafinblokk). Arkivvev bør representere invasiv eller metastatisk urotelial kreft med en preferanse for metastatisk vev hvis tilgjengelig. Arkivvev skal identifiseres ved screening og sendes med C1D1. Forsøkspersoner uten tilstrekkelig vev kan vurderes fra sak til sak etter diskusjon med sponsor-etterforskeren.

Eksklusjonskriterier

• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens moren behandles på studien).
• Kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; personer med andre maligniteter som er endelig behandlet og som er blitt gjort sykdomsfrie, vil være kvalifisert.
• Tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert olaparib.
• Behandling med ethvert undersøkelsesmiddel innen 30 dager før registrering.
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Personer med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Store operasjoner innen 2 uker etter oppstart av studiebehandlingen, og forsøkspersonene må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Personer betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning, historie med lungebetennelse eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
• Personer som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og personer med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Immunkompromitterte individer, f.eks. individer som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
• Personer med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
• Personer med kjent aktiv hepatitt (dvs. Hepatitt B eller C) på grunn av risiko for å overføre infeksjonen gjennom blod eller andre kroppsvæsker
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)