Ensayo de olaparib en pacientes con cáncer urotelial metastásico que albergan alteraciones del gen de la respuesta al daño del ADN

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado funcional ECOG de ≤ 1 dentro de los 14 días anteriores al registro. Los sujetos sin tratamiento previo para quimioterapia no elegibles para cisplatino (consulte los criterios de inclusión n.º 8) pueden tener un estado funcional ECOG de ≤ 2.
• Evidencia/confirmación histológica o citológica de cáncer urotelial.
• Cáncer urotelial metastásico y/o irresecable (cT4b).

• Enfermedad metastásica evaluable en estudios de imagen. Los sujetos pueden tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 o una enfermedad solo ósea dentro de los 30 días anteriores al registro.

  • NOTA: Los sujetos que solo tienen huesos son elegibles si su enfermedad se puede documentar/evaluar mediante gammagrafías óseas, tomografías computarizadas o resonancias magnéticas. Su enfermedad se evaluará según los criterios del MD Anderson34.
  • NOTA: Las lesiones previamente irradiadas son elegibles como lesión diana solo si existe una progresión documentada de la lesión después de la irradiación.
• Alteración somática considerada patógena/probablemente patógena en uno de los siguientes genes DDR según lo determinado por la secuenciación genómica realizada en un laboratorio de Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA). Las alteraciones somáticas incluirán mutaciones sin sentido, de cambio de marco, de sitio de empalme o sin sentido o deleciones homocigóticas. Los sujetos con alteraciones en los genes DDR no incluidos en la lista a continuación se considerarán caso por caso después de discutirlo con los patrocinadores-investigadores. Los sujetos con alteraciones de la línea germinal en los genes DDR se considerarán caso por caso y serán revisados ​​por los patrocinadores-investigadores. Al menos 6 sujetos tendrán alteraciones BRCA o ATM.
• Reparación por escisión de nucleótidos: ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Recombinación homóloga: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• Sensor de ADN: cajero automático, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Ruta de la anemia de Fanconi: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Reparación de escisión de base: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Otros: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• Se puede considerar un sujeto con metástasis cerebral previa si ha completado su tratamiento para la metástasis cerebral al menos 4 semanas antes del registro en el estudio, ha estado sin corticosteroides durante ≥ 2 semanas y está asintomático.
• Los sujetos deben haber progresado a pesar de al menos 1 línea previa de tratamiento para cáncer urotelial metastásico y/o no resecable. Sin embargo, no elegibles para cisplatino (definido por un aclaramiento de creatinina calculado de > 30 pero < 60 ml/min O CTCAE v4 Grado ≥ 2 pérdida auditiva audiométrica O CTCAE v4 Grado ≥ 2 neuropatía periférica O ECOG PS = 2) y sujetos sin tratamiento previo con quimioterapia también son elegibles.
• El tratamiento previo contra el cáncer (terapia sistémica o radioterapia) debe completarse al menos 3 semanas antes del registro y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen (aparte de la alopecia) hasta el Grado ≤ 1 o al inicio.

• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todos los laboratorios de detección deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min
  • Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
• Las mujeres deben ser posmenopáusicas o debe haber evidencia de que no son fértiles para las mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de la actividad heterosexual o a usar 2 formas de métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 90 días después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal. Los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o usar 2 formas de métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 90 días después de la interrupción del tratamiento.
• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
• 15. Todos los sujetos deben tener tejido de archivo adecuado disponible antes del registro (es decir, al menos 15 portaobjetos sin teñir o bloques de parafina). El tejido de archivo debe representar cáncer urotelial invasivo o metastásico con preferencia por tejido metastásico si está disponible. El tejido de archivo debe identificarse en la selección y enviarse por C1D1. Los sujetos sin tejido adecuado pueden ser considerados caso por caso después de discutirlo con el patrocinador-investigador.

Criterio de exclusión

• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para usarla en el futuro mientras la madre recibe tratamiento en el estudio).
• Neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva que requiere tratamiento; serán elegibles los sujetos con otras neoplasias malignas que hayan sido tratados definitivamente y que hayan quedado libres de la enfermedad.
• Tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib.
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al registro.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
• ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Sujetos con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los sujetos deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Sujetos considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) exploración, antecedentes de neumonitis o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Sujetos incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y sujetos con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Sujetos inmunocomprometidos, por ejemplo, sujetos que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Sujetos con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
• Sujetos con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)