Proef met Olaparib bij patiënten met gemetastaseerde urotheelkanker die DNA-schade herbergen Respons Genveranderingen

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG-prestatiestatus van ≤ 1 binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie. Cisplatine-ongeschikte chemotherapie-naïeve proefpersonen (zie inclusiecriteria #8) kunnen een ECOG Performance Status van ≤ 2 hebben.
• Histologisch of cytologisch bewijs/bevestiging van urotheelkanker.
• Gemetastaseerde en/of inoperabele (cT4b) urotheelkanker.

• Metastatische ziekte evalueerbaar op beeldvormingsonderzoeken. Proefpersonen kunnen binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 of alleen botziekte.

  • OPMERKING: Personen met alleen bot komen in aanmerking als hun ziekte kan worden gedocumenteerd/geëvalueerd door middel van botscans, CT of MRI. Hun ziekte zal worden beoordeeld aan de hand van de criteria van MD Anderson.34
  • OPMERKING: Eerder bestraalde laesies komen alleen in aanmerking als doellaesie als er gedocumenteerde progressie van de laesie na bestraling is.
• Somatische verandering wordt beschouwd als pathogeen/waarschijnlijk pathogeen in een van de volgende DDR-genen, zoals bepaald door genomische sequencing uitgevoerd in een CLIA-laboratorium (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Somatische veranderingen omvatten onzin, frameshift, splice-site of missense mutaties of homozygote deleties. Proefpersonen met veranderingen in DDR-genen die niet in de onderstaande lijst staan, zullen per geval worden bekeken na overleg met de sponsor-onderzoeker(s). Proefpersonen met kiembaanveranderingen in DDR-genen worden geval per geval bekeken en beoordeeld door de sponsor-onderzoeker(s). Ten minste 6 proefpersonen zullen BRCA- of ATM-wijzigingen hebben.
• Nucleotide-excisieherstel: ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Homologe recombinatie: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• DNA-sensor: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Fanconi-anemie Pathway: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Base Excisie Reparatie: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Overig: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• Een proefpersoon met eerdere hersenmetastasen kan worden overwogen als ze hun behandeling voor hersenmetastasen ten minste 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben voltooid, gedurende ≥ 2 weken geen corticosteroïden meer hebben gebruikt en asymptomatisch zijn
• Proefpersonen moeten vooruitgang hebben geboekt ondanks ten minste 1 eerdere behandelingslijn voor gemetastaseerde en/of inoperabele urotheelkanker. Cisplatine komt echter niet in aanmerking (gedefinieerd door een berekende creatinineklaring van >30 maar <60 ml/min OF CTCAE v4 Graad ≥ 2 audiometrisch gehoorverlies OF CTCAE v4 Graad ≥ 2 perifere neuropathie OF ECOG PS = 2), en chemotherapienaïeve proefpersonen komen ook in aanmerking.
• Voorafgaande kankerbehandeling (systemische therapie of bestralingstherapie) moet ten minste 3 weken voorafgaand aan registratie zijn voltooid en de proefpersoon moet hersteld zijn van alle reversibele acute toxische effecten van het regime (anders dan alopecia) tot graad ≤ 1 of baseline.

• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel. Alle screeningslabs moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie worden verkregen.

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min
  • Bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (of ≤ 5 × ULN als levermetastasen)
  • Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (of ≤ 5 × ULN als levermetastasen)
• Vrouwelijke proefpersonen moeten postmenopauzaal zijn of er moet bewijs zijn van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na de onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na stopzetting van de behandeling bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of om 2 vormen van zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. De twee anticonceptiemethoden kunnen bestaan ​​uit twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode. Mannen moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of om 2 vormen van zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na stopzetting van de behandeling.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven
• 15. Alle proefpersonen moeten voorafgaand aan de registratie over voldoende archiefmateriaal beschikken (d.w.z. ten minste 15 ongekleurde objectglaasjes of paraffineblok). Gearchiveerd weefsel moet invasieve of gemetastaseerde urotheelkanker vertegenwoordigen met een voorkeur voor gemetastaseerd weefsel indien beschikbaar. Archiefmateriaal moet bij de screening worden geïdentificeerd en door C1D1 worden verzonden. Proefpersonen zonder geschikt weefsel kunnen van geval tot geval worden bekeken na overleg met de sponsor-onderzoeker.

Uitsluitingscriteria

• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
• Bekende aanvullende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; personen met andere maligniteiten die definitief zijn behandeld en ziektevrij zijn gemaakt, komen in aanmerking.
• Eerdere behandeling met een PARP-remmer, waaronder olaparib.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de registratie.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
• Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Proefpersonen met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en proefpersonen moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Proefpersonen beschouwden een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan, geschiedenis van longontsteking of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Proefpersonen die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en proefpersonen met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
• Immuungecompromitteerde proefpersonen, bijv. proefpersonen waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Proefpersonen met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
• Proefpersonen met bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C) vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)