Ensaio de olaparibe em pacientes com câncer urotelial metastático contendo alterações genéticas de resposta a danos no DNA

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG de ≤ 1 dentro de 14 dias antes do registro. Indivíduos virgens de quimioterapia inelegíveis para cisplatina (consulte os critérios de inclusão nº 8) podem ter um status de desempenho ECOG ≤ 2.
• Evidência/confirmação histológica ou citológica de câncer urotelial.
• Câncer urotelial metastático e/ou irressecável (cT4b).

• Doença metastática avaliável em estudos de imagem. Os indivíduos podem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 ou doença apenas óssea dentro de 30 dias antes do registro.

  • OBSERVAÇÃO: Indivíduos apenas com osso são elegíveis se sua doença puder ser documentada/avaliada por cintilografia óssea, tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Sua doença será avaliada usando os critérios de MD Anderson.34
  • NOTA: Lesões previamente irradiadas são elegíveis como lesão-alvo somente se houver progressão documentada da lesão após a irradiação.
• Alteração somática considerada patogênica/provavelmente patogênica em um dos seguintes genes DDR, conforme determinado por sequenciamento genômico realizado em um laboratório de Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA). As alterações somáticas incluirão mutações nonsense, frameshift, splice-site ou missense ou deleções homozigóticas. Indivíduos com alterações nos genes DDR não incluídos na lista abaixo serão considerados caso a caso após discussão com o(s) investigador(es) patrocinador(es). Indivíduos com alterações germinativas nos genes DDR serão considerados caso a caso e serão revisados ​​pelo(s) investigador(es) patrocinador(es). Pelo menos 6 indivíduos terão alterações BRCA ou ATM.
• Reparo por excisão de nucleotídeos: ERCC2, ERCC3,ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Recombinação homóloga: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• Sensor de DNA: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Via de anemia de Fanconi: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Reparo de Excisão Base: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Outros: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• Um indivíduo com metástase cerebral anterior pode ser considerado se tiver concluído o tratamento para metástase cerebral pelo menos 4 semanas antes do registro no estudo, estiver sem corticosteróides por ≥ 2 semanas e for assintomático
• Os indivíduos devem ter progredido apesar de pelo menos 1 linha anterior de tratamento para câncer urotelial metastático e/ou irressecável. No entanto, inelegíveis para cisplatina (definido por uma depuração de creatinina calculada de > 30, mas < 60 mL/min OU CTCAE v4 Grau ≥ 2 perda auditiva audiométrica OU CTCAE v4 Grau ≥ 2 neuropatia periférica OU ECOG PS = 2) e indivíduos sem tratamento prévio para quimioterapia também são elegíveis.
• Tratamento de câncer anterior (terapia sistêmica ou radioterapia) deve ser concluído pelo menos 3 semanas antes do registro e o indivíduo deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) para Grau ≤ 1 ou basal.

• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min
  • Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN se metástases hepáticas)
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN se metástases hepáticas)
• Indivíduos do sexo feminino devem estar na pós-menopausa ou deve haver evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.
• Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a se abster de atividade heterossexual ou usar 2 formas de métodos contraceptivos altamente eficazes desde o momento do consentimento informado até 90 dias após a descontinuação do tratamento. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal. Os homens devem estar dispostos a se abster de atividade heterossexual ou usar 2 formas de métodos contraceptivos altamente eficazes desde o momento do consentimento informado até 90 dias após a descontinuação do tratamento.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo
• 15. Todos os indivíduos devem ter tecido de arquivo adequado disponível antes do registro (ou seja, pelo menos 15 lâminas não coradas ou bloco de parafina). O tecido de arquivo deve representar câncer urotelial invasivo ou metastático com preferência por tecido metastático, se disponível. O tecido de arquivo deve ser identificado na triagem e enviado por C1D1. Indivíduos sem tecido adequado podem ser considerados caso a caso após discussão com o patrocinador-investigador.

Critério de exclusão

• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Malignidade adicional conhecida ativa e/ou progressiva que requer tratamento; indivíduos com outras malignidades que foram definitivamente tratados e que ficaram livres da doença serão elegíveis.
• Tratamento prévio com um inibidor de PARP, incluindo olaparib.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias antes do registro.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
• ECG de repouso com QTc > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Indivíduos com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os indivíduos devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Os participantes consideraram um risco médico baixo devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). exame, histórico de pneumonite ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção de consentimento informado.
• Indivíduos incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e indivíduos com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Indivíduos imunocomprometidos, por exemplo, indivíduos que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Indivíduos com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Indivíduos com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)