Az Olaparib vizsgálata áttétes urotheliális rákban szenvedő betegeknél, akik DNS-károsodásra adott génváltozásokat tartalmaznak

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához a regisztráció előtt. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1 a regisztrációt megelőző 14 napon belül. A ciszplatinra nem jogosult kemoterápiában még nem részesült alanyok (lásd a 8. felvételi kritériumot) ECOG-teljesítmény-státusza ≤ 2 lehet.
• Az uroteliális rák szövettani vagy citológiai bizonyítéka/megerősítése.
• Áttétes és/vagy nem reszekálható (cT4b) uroteliális rák.

• Képalkotó vizsgálatok alapján értékelhető metasztatikus betegség. Az alanyok a regisztrációt megelőző 30 napon belül mérhető betegségben szenvedhetnek a RECIST 1.1 szerint, vagy csak csontbetegségben szenvednek.

  • MEGJEGYZÉS: A csak csontos alanyok akkor vehetők igénybe, ha betegségük csontvizsgálattal, CT-vel vagy MRI-vel dokumentálható/értékelhető. Betegségüket az MD Anderson kritériumok alapján fogják értékelni.34
  • MEGJEGYZÉS: A korábban besugárzott léziók csak akkor tekinthetők célléziónak, ha a lézió besugárzás után dokumentált progressziója van.
• Az alábbi DDR-gének egyikében patogénnek/valószínűleg patogénnek tekintett szomatikus elváltozás, amelyet a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) laboratóriumában végzett genomi szekvenálás határoz meg. A szomatikus elváltozások közé tartoznak a nonszensz, a frameshift, az illesztési hely vagy a missense mutációk vagy a homozigóta deléciók. Az alábbi listán nem szereplő DDR-génekben megváltozott alanyokat eseti alapon vizsgáljuk meg, miután megbeszéltük a szponzor-vizsgáló(k)val. A DDR-génekben csíravonal-elváltozásokkal rendelkező alanyokat eseti alapon mérlegelik, és a szponzor-vizsgáló(k) felülvizsgálják. Legalább 6 alanynál lesz BRCA vagy ATM változás.
• Nukleotid kivágás javítása: ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Homológ rekombináció: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• DNS-érzékelő: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Fanconi anémia útvonal: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Alap kivágás javítás: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Egyéb: MUTIH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• A korábban agyi áttéttel rendelkező alany akkor jöhet számításba, ha legalább 4 héttel a vizsgálati regisztráció előtt befejezte az agyáttét kezelését, legalább 2 hétig nem kapott kortikoszteroidokat, és tünetmentes.
• Az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük az áttétes és/vagy nem reszekálható urothelrák legalább 1 korábbi kezelési sorozata ellenére. Azonban a ciszplatinra alkalmatlan (a számított kreatinin-clearance >30, de <60 ml/perc vagy a CTCAE v4 ≥ 2-es fokozatú audiometriai hallásvesztés, VAGY a CTCAE v4 ≥ 2-es fokozatú perifériás neuropátia VAGY ECOG PS = 2) és kemoterápiás kezelésben részesült. is jogosultak.
• Az előzetes rákkezelést (szisztémás terápia vagy sugárterápia) legalább 3 héttel a regisztráció előtt be kell fejezni, és az alanynak a kezelési rend minden reverzibilis akut toxikus hatásából (az alopecia kivételével) ≤ 1-es fokozatra vagy a kiindulási állapotra kell felépülnie.

• Mutasson megfelelő szervműködést az alábbi táblázatban meghatározottak szerint. Minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 28 napon belül.

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
  • Számított kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc
  • Bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN (vagy ≤ 5 × ULN, ha májmetasztázisok)
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN (vagy ≤ 5 × ULN májmetasztázisok esetén)
• A női alanyoknak posztmenopauzásnak kell lenniük, vagy a fogamzóképes korban lévő nők esetében bizonyítani kell, hogy nem fogamzóképes állapot: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és meg kell erősíteni a kezelést megelőzően az 1. napon.
• A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől, vagy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a beleegyezésüktől számítva a kezelés abbahagyását követő 90 napig. A két fogamzásgátlási módszer két barrier módszerből, vagy egy barrier módszerből és egy hormonális módszerből állhat. A férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől, vagy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a tájékoztatáson alapuló beleegyezéstől a kezelés abbahagyását követő 90 napig.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokoll megbízottja által meghatározottak szerint az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt
• 15. Minden alanynak rendelkeznie kell megfelelő archív szövettel a regisztráció előtt (azaz legalább 15 festetlen tárgylemezzel vagy paraffin blokkal). Az archív szövetnek invazív vagy metasztatikus urothelrákot kell képviselnie, előnyben részesítve a metasztatikus szövetet, ha rendelkezésre áll. Az archív szövetet a szűrés során azonosítani kell, és a C1D1-nek kell szállítania. A megfelelő szövettel nem rendelkező alanyok eseti alapon mérlegelhetők a megbízó-vizsgálóval folytatott megbeszélést követően.

Kizárási kritériumok

• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Terhes vagy szoptat (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik).
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely aktív és/vagy progresszív kezelést igényel; más rosszindulatú daganatokban szenvedő, véglegesen kezelt és betegségmentessé tett alanyok is jogosultak lesznek.
• PARP-gátlóval végzett előzetes kezelés, beleértve az olaparibt is.
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel a regisztrációt megelőző 30 napon belül.
• A vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában való részvétel (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik).
• Nyugalmi EKG 470 msec-nél nagyobb QTc-vel 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
• Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló jelekkel rendelkező alanyok.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és az alanyoknak fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből.
• Az alanyok súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés, tüdőgyulladás kórtörténete vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• Azok az alanyok, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális rendellenességekben szenvedő alanyok, akik valószínűleg zavarják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• Immunkompromittált alanyok, például olyan alanyok, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
• Olyan alanyok, akik ismerten túlérzékenyek az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára.
• Ismert aktív hepatitisben szenvedő alanyok (pl. Hepatitis B vagy C) a fertőzés véren vagy más testnedveken keresztüli átvitelének kockázata miatt
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)