Essai sur l'olaparib chez des patients atteints d'un cancer urothélial métastatique hébergeant des altérations génétiques de la réponse aux dommages de l'ADN

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 dans les 14 jours précédant l'inscription. Les sujets naïfs de chimiothérapie inéligibles au cisplatine (voir critère d'inclusion n° 8) peuvent avoir un indice de performance ECOG ≤ 2.
• Preuve/confirmation histologique ou cytologique de cancer urothélial.
• Cancer urothélial métastatique et/ou non résécable (cT4b).

• Maladie métastatique évaluable sur des études d'imagerie. Les sujets peuvent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 ou une maladie osseuse uniquement dans les 30 jours précédant l'enregistrement.

  • REMARQUE : Les sujets uniquement osseux sont éligibles si leur maladie peut être documentée/évaluée par des scintigraphies osseuses, une tomodensitométrie ou une IRM. Leur maladie sera évaluée selon les critères de MD Anderson.34
  • REMARQUE : Les lésions précédemment irradiées ne sont éligibles comme lésion cible que s'il existe une progression documentée de la lésion après l'irradiation.
• Altération somatique considérée comme pathogène/probablement pathogène dans l'un des gènes DDR suivants, déterminée par séquençage génomique effectué dans un laboratoire d'amendements d'amélioration du laboratoire clinique (CLIA). Les altérations somatiques comprendront des mutations non-sens, de décalage de cadre, de site d'épissage ou faux-sens ou des délétions homozygotes. Les sujets présentant des altérations des gènes DDR non inclus dans la liste ci-dessous seront considérés au cas par cas après discussion avec le(s) promoteur(s)-investigateur(s). Les sujets présentant des altérations de la lignée germinale dans les gènes DDR seront examinés au cas par cas et seront examinés par le ou les promoteurs-investigateurs. Au moins 6 sujets auront des altérations BRCA ou ATM.
• Réparation par excision de nucléotides : ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Recombinaison homologue : BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• Capteur ADN : ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Voie de l'anémie de Fanconi : PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Réparation par excision de base : XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Autre : MUTYH, RECQL4, POLQ, PÔLE, WRN
• Un sujet avec des métastases cérébrales antérieures peut être considéré s'il a terminé son traitement contre les métastases cérébrales au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude, s'il n'a pas pris de corticostéroïdes pendant ≥ 2 semaines et s'il est asymptomatique
• - Les sujets doivent avoir progressé malgré au moins 1 ligne de traitement antérieure pour le cancer urothélial métastatique et/ou non résécable. Cependant, cisplatine inéligible (définie par une clairance de la créatinine calculée > 30 mais < 60 ml/min OU CTCAE v4 Grade ≥ 2 surdité audiométrique OU CTCAE v4 Grade ≥ 2 neuropathie périphérique OU ECOG PS = 2) et sujets naïfs de chimiothérapie sont également éligibles.
• Le traitement anticancéreux antérieur (thérapie systémique ou radiothérapie) doit être terminé au moins 3 semaines avant l'enregistrement et le sujet doit avoir récupéré de tous les effets toxiques aigus réversibles du régime (autre que l'alopécie) jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence.

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription.

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min
  • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN si métastases hépatiques)
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN si métastases hépatiques)
• Les sujets féminins doivent être ménopausés ou il doit y avoir des preuves de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement de l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser 2 formes de méthodes de contraception hautement efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après l'arrêt du traitement. Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale. Les hommes doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser 2 formes de méthodes de contraception hautement efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après l'arrêt du traitement.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude
• 15. Tous les sujets doivent disposer de tissus d'archives adéquats avant l'inscription (c'est-à-dire au moins 15 lames non colorées ou bloc de paraffine). Les tissus d'archives doivent représenter un cancer urothélial invasif ou métastatique avec une préférence pour les tissus métastatiques s'ils sont disponibles. Les tissus d'archives doivent être identifiés lors de la sélection et expédiés par C1D1. Les sujets sans tissu adéquat peuvent être considérés au cas par cas après discussion avec le promoteur-investigateur.

Critère d'exclusion

• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
• Malignité supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les sujets atteints d'autres tumeurs malignes qui ont été définitivement traités et qui ont été libérés de la maladie seront éligibles.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
• Traitement avec tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'enregistrement.
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
• ECG de repos avec QTc > 470 msec à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Sujets atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les sujets doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• Sujets considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner, antécédents de pneumonite ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
• Sujets incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et sujets souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Sujets immunodéprimés, par exemple, sujets dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Sujets présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
• Les sujets atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres liquides organiques
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)