Olaparib-koe potilailla, joilla on metastaattinen virtsaputken syöpä ja jotka sisältävät DNA-vauriovasteen geenimuutoksia

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen ennen rekisteröintiä. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon perustuvaan suostumukseen tai hankkia erikseen.
• Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. Sisplatiiniin kelpaamattomien kemoterapiaa aiemmin saamattomien henkilöiden (katso mukaanottokriteerit #8) ECOG-suorituskykytila ​​voi olla ≤ 2.
• Histologinen tai sytologinen näyttö/vahvistus uroteelisyövästä.
• Metastaattinen ja/tai leikkaamaton (cT4b) uroteelisyöpä.

• Kuvantamistutkimuksissa arvioitavissa oleva metastaattinen sairaus. Koehenkilöillä voi olla mitattavissa oleva RECIST 1.1 -sairaus tai vain luusairaus 30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

  • HUOMAUTUS: Vain luustopotilaat ovat kelvollisia, jos heidän sairautensa voidaan dokumentoida/ arvioida luuskannauksilla, CT:llä tai MRI:llä. Heidän sairautensa arvioidaan MD Andersonin kriteereillä.34
  • HUOMAA: Aiemmin säteilytetyt leesiot ovat kelvollisia kohdeleesioiksi vain, jos leesion on dokumentoitu etenemisen säteilytyksen jälkeen.
• Somaattinen muutos, jota pidetään patogeenisena/todennäköisenä patogeenisena jossakin seuraavista DDR-geeneistä määritettynä genomisella sekvensoinnilla Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -laboratoriossa. Somaattisiin muutoksiin kuuluvat nonsense-, kehyssiirtymä-, silmukoitumis- tai missense-mutaatiot tai homotsygoottiset deleetiot. Koehenkilöt, joilla on muutoksia DDR-geeneissä, joita ei ole sisällytetty alla olevaan luetteloon, harkitaan tapauskohtaisesti, kun on keskusteltu sponsori-tutkijan kanssa. Koehenkilöt, joilla on DDR-geeneissä ituradan muutoksia, harkitaan tapauskohtaisesti, ja sponsori-tutkija(t) arvioi heidät. Vähintään kuudella koehenkilöllä on BRCA- tai pankkiautomaattimuutoksia.
• Nukleotidien leikkauskorjaus: ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Homologinen rekombinaatio: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• DNA-anturi: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Fanconi Anemia Pathway: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Pohjaleikkauskorjaus: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Muut: MUTIH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• Potilasta, jolla on aiempi etäpesäke, voidaan harkita, jos hän on saanut aivometastaasin hoidon loppuun vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen rekisteröintiä, hän on ollut poissa kortikosteroideista ≥ 2 viikkoa ja on oireeton.
• Potilaiden on täytynyt olla edenneet huolimatta vähintään yhdestä aikaisemmasta metastaattisen ja/tai ei-leikkaavan uroteelisyövän hoitolinjasta. Kuitenkin sisplatiiniin kelpaamaton (määritelty laskennallisella kreatiniinipuhdistumalla > 30 mutta < 60 ml/min TAI CTCAE v4 asteen ≥ 2 audiometrinen kuulonalenema TAI CTCAE v4 asteen ≥ 2 perifeerinen neuropatia TAI ECOG PS = 2) ja kemoterapiaa ei saa. ovat myös tukikelpoisia.
• Aiempi syöpähoito (systeeminen hoito tai sädehoito) on suoritettava loppuun vähintään 3 viikkoa ennen rekisteröintiä ja potilaan on oltava toipunut kaikista hoito-ohjelman palautuvista akuuteista toksisista vaikutuksista (muista kuin hiustenlähtö) asteeseen ≤ 1 tai lähtötasoon.

• Osoita riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon mukaisesti. Kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min
  • Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN, jos etäpesäkkeitä maksassa)
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN, jos etäpesäkkeitä maksassa)
• Naispuolisten koehenkilöiden on oltava postmenopausaalisia tai hedelmällisessä iässä olevien naisten ei-hedelmällisyydestä on oltava näyttöä: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta 90 päivään hoidon lopettamisen jälkeen. Nämä kaksi ehkäisymenetelmää voivat koostua kahdesta estemenetelmästä tai estemenetelmästä ja hormonaalisesta menetelmästä. Miesten on oltava valmiita pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta 90 päivään hoidon lopettamisen jälkeen.
• Ilmoittautuneen lääkärin tai tutkimussuunnitelman haltijan määrittämän koehenkilön kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenettelyjä koko tutkimuksen ajan
• 15. Kaikilla koehenkilöillä on oltava riittävästi arkistokudosta saatavilla ennen rekisteröintiä (eli vähintään 15 värjäämätöntä objektilasia tai parafiiniblokki). Arkistoidun kudoksen tulee edustaa invasiivista tai metastaattista uroteelisyöpää ja suosia metastaattista kudosta, jos sellainen on saatavilla. Arkistokudos on tunnistettava seulonnassa ja lähetettävä C1D1:n kautta. Koehenkilöitä, joilla ei ole riittävää kudosta, voidaan harkita tapauskohtaisesti, kun asiasta on keskusteltu sponsori-tutkijan kanssa.

Poissulkemiskriteerit

• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Raskaana oleva tai imettävä (HUOM: rintamaitoa ei voida säilyttää tulevaa käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana).
• Tunnettu muu maligniteetti, joka on aktiivinen ja/tai etenevä ja vaatii hoitoa; Tutkittavat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka on lopullisesti hoidettu ja jotka on tehty taudista vapaiksi, ovat tukikelpoisia.
• Aiempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi.
• Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä 30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
• Lepo-EKG QTc:llä > 470 ms kahdella tai useammalla aikapisteellä 24 tunnin aikana tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta ja koehenkilöiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Koehenkilöt katsoivat huonoksi lääketieteelliseksi riskiksi vakavan, hallitsemattoman lääketieteellisen häiriön, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed Tomography (HRCT) -tutkimuksessa. skannaus, keuhkotulehduksen historia tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
• Koehenkilöt, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja koehenkilöt, joilla on maha-suolikanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Immuunipuutospotilaat, esim. kohteet, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (esim. B- tai C-hepatiitti), koska infektio tarttuu veren tai muiden ruumiinnesteiden kautta
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)