Испытание олапариба у пациентов с метастатическим уротелиальным раком, содержащим изменения гена, отвечающего за повреждение ДНК

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Статус производительности ECOG ≤ 1 в течение 14 дней до регистрации. Субъекты, не принимавшие цисплатин, ранее не получавшие химиотерапию (см. критерии включения № 8), могут иметь статус работоспособности по ECOG ≤ 2.
• Гистологические или цитологические данные/подтверждение уротелиального рака.
• Метастатический и/или неоперабельный (cT4b) уротелиальный рак.

• Метастатическое заболевание, оцениваемое при визуализирующих исследованиях. Субъекты могут иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 или заболевание только костей в течение 30 дней до регистрации.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, имеющие только кости, имеют право на участие, если их заболевание может быть задокументировано/оценено с помощью сканирования костей, КТ или МРТ. Их заболевание будет оцениваться с использованием критериев доктора медицины Андерсона.34
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Ранее облученные поражения подходят в качестве целевого поражения только в том случае, если после облучения задокументировано прогрессирование поражения.
• Соматическое изменение, считающееся патогенным/вероятно патогенным, в одном из следующих генов DDR, как определено с помощью геномного секвенирования, проведенного в лаборатории поправок на улучшение клинической лаборатории (CLIA). Соматические изменения будут включать нонсенс, сдвиг рамки считывания, мутации сайта сплайсинга или миссенс или гомозиготные делеции. Субъекты с изменениями в генах DDR, не включенные в приведенный ниже список, будут рассматриваться в индивидуальном порядке после обсуждения со спонсором-исследователем (исследователями). Субъекты с зародышевыми изменениями в генах DDR будут рассматриваться в индивидуальном порядке и будут рассмотрены спонсором-исследователем (исследователями). По крайней мере, у 6 субъектов будут изменения BRCA или ATM.
• Эксцизионное восстановление нуклеотидов: ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Гомологическая рекомбинация: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• Сенсор ДНК: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Путь анемии Фанкони: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Иссечение базы: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Другое: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• Субъект с метастазами в головной мозг в анамнезе может быть рассмотрен, если он завершил лечение метастазов в головной мозг не менее чем за 4 недели до регистрации в исследовании, не принимал кортикостероиды в течение ≥ 2 недель и не имеет симптомов
• Субъекты должны иметь прогрессирование, несмотря на по крайней мере 1 предшествующую линию лечения метастатического и/или нерезектабельного уротелиального рака. Тем не менее, цисплатин не подходит (определяется расчетным клиренсом креатинина > 30, но < 60 мл/мин ИЛИ аудиометрической потерей слуха по CTCAE v4 степени ≥ 2 ИЛИ периферической невропатией по CTCAE v4 степени ≥ 2 ИЛИ ECOG PS = 2) и субъекты, ранее не получавшие химиотерапию также имеют право.
• Предшествующее лечение рака (системная терапия или лучевая терапия) должно быть завершено не менее чем за 3 недели до регистрации, и субъект должен выздороветь от всех обратимых острых токсических эффектов режима (кроме алопеции) до степени ≤ 1 или исходного уровня.

• Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как указано в таблице ниже. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации.

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
  • Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
• Субъекты женского пола должны быть в постменопаузе или должны быть доказательства недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.
• Женщины детородного возраста должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы высокоэффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 90 дней после прекращения лечения. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод. Мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы высокоэффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 90 дней после прекращения лечения.
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всей продолжительности исследования определяется лечащим врачом или ответственным за протокол.
• 15. Все субъекты должны иметь адекватные архивные ткани до регистрации (т. е. не менее 15 неокрашенных предметных стекол или парафиновых блоков). Архивная ткань должна представлять собой инвазивный или метастатический уротелиальный рак с предпочтением метастатической ткани, если таковая имеется. Архивная ткань должна быть идентифицирована при скрининге и отправлена ​​C1D1. Субъекты без адекватной ткани могут рассматриваться в индивидуальном порядке после обсуждения со спонсором-исследователем.

Критерий исключения

• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; субъекты с другими злокачественными новообразованиями, которые прошли окончательное лечение и избавились от болезни, будут иметь право на участие.
• Предварительное лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до регистрации.
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
• ЭКГ покоя с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Субъекты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и субъекты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Субъекты считались низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование, пневмонит в анамнезе или любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия.
• Субъекты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и субъекты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
• Субъекты с ослабленным иммунитетом, например, субъекты, о которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Субъекты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
• Субъекты с известным активным гепатитом (т. Гепатит B или C) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)