Próba olaparybu u pacjentów z przerzutowym rakiem urotelialnym, u których występuje odpowiedź na uszkodzenia DNA, zmiany genów

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Status wydajności ECOG ≤ 1 w ciągu 14 dni przed rejestracją. Osoby niekwalifikujące się do leczenia cisplatyną, nieleczone wcześniej chemioterapią (patrz kryteria włączenia nr 8) mogą mieć stan sprawności ECOG ≤ 2.
• Histologiczne lub cytologiczne dowody/potwierdzenie raka urotelialnego.
• Rak urotelialny z przerzutami i/lub nieoperacyjny (cT4b).

• Choroba przerzutowa możliwa do oceny w badaniach obrazowych. Pacjenci mogą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 lub chorobę wyłącznie kości w ciągu 30 dni przed rejestracją.

  • UWAGA: Pacjenci z samymi kośćmi kwalifikują się, jeśli ich chorobę można udokumentować/ocenić za pomocą skanów kości, tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Ich choroba zostanie oceniona przy użyciu kryteriów MD Anderson.34
  • UWAGA: Wcześniej napromieniane zmiany kwalifikują się jako zmiany docelowe tylko wtedy, gdy istnieje udokumentowana progresja zmiany po napromienianiu.
• Zmiany somatyczne uznane za patogenne/prawdopodobnie patogenne w jednym z następujących genów DDR, określone na podstawie sekwencjonowania genomu przeprowadzonego w laboratorium Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA). Zmiany somatyczne będą obejmować mutacje nonsensowne, zmiany ramki odczytu, miejsca splicingowe lub zmiany sensu lub delecje homozygotyczne. Osoby ze zmianami w genach DDR niewymienione na poniższej liście będą rozpatrywane indywidualnie po omówieniu ze sponsorem-badaczem. Osoby ze zmianami linii zarodkowej w genach DDR będą rozpatrywane indywidualnie i będą oceniane przez sponsora-badacza. Co najmniej 6 pacjentów będzie miało zmiany BRCA lub ATM.
• Naprawa wycinania nukleotydów: ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Rekombinacja homologiczna: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• Czujnik DNA: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Ścieżka niedokrwistości Fanconiego: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Naprawa wycięcia podstawy: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Inne: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• Pacjenta z wcześniejszymi przerzutami do mózgu można rozważyć, jeśli zakończył on leczenie przerzutów do mózgu co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją do badania, nie przyjmował kortykosteroidów przez ≥ 2 tygodnie i nie wykazuje objawów
• Pacjenci musieli mieć progresję pomimo co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia raka urotelialnego z przerzutami i/lub nieoperacyjnego. Jednak pacjenci niekwalifikujący się do leczenia cisplatyną (zdefiniowani na podstawie obliczonego klirensu kreatyniny >30, ale <60 ml/min LUB audiometryczny ubytek słuchu stopnia ≥ 2 wg CTCAE v4 LUB neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2 wg CTCAE v4 LUB PS ECOG = 2) oraz pacjenci nieleczeni wcześniej chemioterapią również kwalifikują się.
• Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe (terapia ogólnoustrojowa lub radioterapia) musi zostać zakończone co najmniej 3 tygodnie przed rejestracją, a pacjent musi ustąpić ze wszystkich odwracalnych ostrych skutków toksycznych schematu leczenia (innych niż łysienie) do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego.

• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją.

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
  • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN (lub ≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (lub ≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
• Kobiety muszą być po menopauzie lub muszą istnieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę w przypadku kobiet mogących zajść w ciążę: negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być skłonne do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 form wysoce skutecznych metod antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po zakończeniu leczenia. Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody barierowej i metody hormonalnej. Mężczyźni muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 form wysoce skutecznych metod antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po zakończeniu leczenia.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania
• 15. Przed rejestracją wszyscy badani muszą mieć dostęp do odpowiedniej tkanki archiwalnej (tj. co najmniej 15 niebarwionych preparatów lub bloczków parafinowych). Tkanka archiwalna powinna reprezentować inwazyjnego lub przerzutowego raka urotelialnego, z preferencją tkanki przerzutowej, jeśli jest dostępna. Tkankę archiwalną należy zidentyfikować podczas badania przesiewowego i wysłać do C1D1. Osobników bez odpowiedniej tkanki można rozpatrywać indywidualnie po omówieniu ze sponsorem-badaczem.

Kryteria wyłączenia

• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępuje i wymaga leczenia; kwalifikują się osoby z innymi nowotworami złośliwymi, które zostały ostatecznie wyleczone i które zostały uwolnione od choroby.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem.
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami sugerującymi MDS/AML.
• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach poważnej operacji.
• Pacjenci uznani za osoby o niskim ryzyku medycznym ze względu na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) tomografii komputerowej, historii zapalenia płuc lub innych zaburzeń psychicznych, które uniemożliwiają uzyskanie świadomej zgody.
• Osoby niezdolne do połykania leków podawanych doustnie oraz osoby z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Osoby z obniżoną odpornością, np. osoby, o których wiadomo, że są serologicznie dodatnie pod kątem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Osoby ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• Osoby ze znanym czynnym zapaleniem wątroby (tj. zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)