BRCA変異乳がんにおけるオラパリブ + サパシタビン

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認された、転移性または切除不能な乳がん。
• 有害であると予測される、または有害であると予測される BRCA1 または BRCA2 の生殖細胞変異が記録されている (有害である/機能喪失につながることが知られている、または予測されている)。 テストは、CLIA 認定のラボで実施できます。
• エストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体陽性疾患の患者は、少なくとも 1 つの内分泌療法 (アジュバントまたは転移) を受けて進行している必要があります。
• HER2 陽性疾患の患者は、転移状況で 2 つの HER2 指向療法を受けて進行している必要があります。
• 18歳以上
• 0-1のECOGパフォーマンスステータス（付録Aを参照してください）。
• 研究の第I相部分に登録する参加者は、評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります。研究の第II相部分に登録する参加者は、RECIST 1.1基準に従って測定可能な疾患を持っている必要があります（セクション11を参照してください）。

• 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：

  • ヘモグロビン≧10g/dL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
  • 血小板数≧100×109/L
  • 総ビリルビン≤1.5×施設の正常上限（ULN）
  • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤2.5×機関ULN、または
  • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤5×施設のULN 肝転移が存在する場合
  • -推定クレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault方程式を使用）≥51 mL /分
• -インフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• -経口治験薬を飲み込んで保持する能力。

• 女性の参加者は閉経後でなければならず、スクリーニング中に血清妊娠検査が陰性である必要があります。 閉経後は次のように定義されます。

  • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
  • 50 歳未満の女性の黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) のレベルは、閉経後の範囲です。
  • -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
  • -最後の月経からの間隔が1年を超える化学療法誘発性閉経
  • 外科的滅菌後の状態（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
• 発育中のヒト胎児に対するサパシタビンとオラパリブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性は、研究参加期間中、およびサパシタビンおよび/またはオラパリブの最終投与から6か月間、2つの非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります. 男性は、研究参加期間中、およびサパシタビンおよび/またはオラパリブの最後の投与から3か月間、2つの非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 受け入れ可能なメソッドのリストは、セクション 5.5.3.4 に記載されています。
• 参加者は、治療を受けることや予定された訪問や検査を含め、研究期間中、プロトコルに進んで従うことができなければなりません。
• 試験のフェーズ II 部分に登録する参加者は、ベースラインで生検を受ける意思がある必要があります。彼らの病気が生検にアクセスできない場合でも、参加する資格があります。

除外基準:

• -オラパリブを含むがこれに限定されないPARP阻害剤による以前の治療。
• -サパシタビンによる以前の治療。
• -以前に全身化学療法、免疫療法、または研究登録から3週間以内の治験療法を受けた患者。 内分泌療法は、サイクル1の1日目の少なくとも7日前に中止されている必要があります。患者は、研究中にビスフォスフォネートまたはデノスマブを受け取ることができます。
• -研究登録から1週間以内に以前の放射線療法を受けた患者。
• -活動性肺炎の参加者。
• -大手術を受けたか、研究に参加する前の2週間以内に持続的な毒性が続いている患者。 -患者は、ベースラインまたはグレード1以下まで回復している必要があります 研究に参加する前に、主要な手術の影響から 任意のグレードの脱毛症および永続的なグレード2以下の末梢神経障害を除く
• -フェーズII中の登録の場合：転移性疾患に対して3つ以上の細胞毒性化学療法を以前に受けた患者。 ホルモン療法および非ホルモン標的療法による以前の治療は許可されており、細胞傷害性化学療法の以前のラインとしてはカウントされません。 このプロトコルの目的上、アロマターゼ阻害剤とエベロリムスの組み合わせは、細胞傷害性化学療法とは見なされません。

• 治療を受けた中枢神経系 (CNS) 転移の病歴がある患者は、以下の基準をすべて満たしている場合に適格です。

  • 中枢神経系以外に疾患がある
  • -CNSに向けられた治療の完了以来、CNSの進行の臨床的証拠はありません
  • 放射線療法の完了とサイクル 1 の 1 日目との間に最低 2 週間
  • -治療開始前の7日間にコルチコステロイドの用量を増やす必要のない、重大な（グレード3以上の）急性毒性からの回復。
  • -既知の強力なCYP3A阻害剤（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 研究登録前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
• 既知の強力なものを同時に使用する必要がある参加者 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導物質 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 研究に参加する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールの場合は 5 週間、その他の薬剤の場合は 3 週間です。
• -ECGのスクリーニングでQTcFが470ミリ秒を超える参加者。
• -QT延長症候群の個人歴または家族歴を持つ参加者。
• オラパリブとサパシタビンは催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 研究薬剤による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がオラパリブまたはサパシタビンで治療され、最後の投与を受けてから 1 か月間は、授乳を中止する必要があります。
• -既知のアクティブなB型、C型肝炎、または既知のHIV陽性状態の参加者。
• -経口投与された薬を飲み込むことができない参加者、および胃腸障害のある参加者は、治療研究者の意見で研究薬の吸収を妨げる可能性があります（例： 吸収不良症候群または主要な胃または腸の切除）。
• -サパシタビンまたはオラパリブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）の病歴を持つ患者、またはMDS / AMLを示唆する特徴を持つ患者。
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植の歴史。
• -次の例外を除いて、2番目の原発性悪性腫瘍の病歴がある患者：適切に治療された非黒色腫皮膚癌、根治的に治療された子宮頸部の上皮内癌、乳管上皮内癌（DCIS）、ステージ1のグレード1の子宮内膜癌、およびその他の固形腫瘍またはリンパ腫（骨髄の関与なし）は、研究登録の5年以上前に診断され、疾患の再発の証拠なしに治療されました。その他の例外は、疾患の再発はありそうにないと信じている主任研究者との合意に従って存在する場合があります。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 研究の計画および/または実施に関与している参加者 (製薬会社のスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます)。