Olaparib + Sapacitabina nel carcinoma mammario con mutazione BRCA

Criterio di inclusione:

• Cancro al seno confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile.
• Mutazione germinale documentata in BRCA1 o BRCA2 che si prevede essere deleteria o sospetta di essere deleteria (nota o prevista per essere dannosa/portare alla perdita di funzione). I test possono essere completati da qualsiasi laboratorio certificato CLIA.
• I pazienti con malattia positiva per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone devono aver ricevuto e progredire con almeno una terapia endocrina (adiuvante o metastatica) o avere una malattia che il medico curante ritiene inappropriata per la terapia endocrina.
• I pazienti con malattia HER2-positiva devono aver ricevuto e progredito su due linee di terapia diretta contro HER2 nel setting metastatico.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG di 0-1 (vedere Appendice A).
• I partecipanti che si iscrivono alla parte di fase I dello studio devono avere una malattia valutabile o misurabile; i partecipanti che si iscrivono alla parte di fase II dello studio devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (vedere Sezione 11).

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 10 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale, OPPURE
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN istituzionale se sono presenti metastasi epatiche
  • Clearance della creatinina stimata (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) di ≥ 51 ml/min
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato.
• Capacità di deglutire e trattenere il farmaco orale in studio.

• Le partecipanti di sesso femminile devono essere in postmenopausa o devono avere un test di gravidanza su siero negativo eseguito durante lo screening. La postmenopausa è definita come:

  • Amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni.
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
  • Stato post sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• Gli effetti di sapacitabina e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo l'ultima dose di sapacitabina e/o olaparib. Gli uomini devono accettare di utilizzare due forme altamente efficaci di contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo l'ultima dose di sapacitabina e/o olaparib. Un elenco di metodi accettabili è elencato nella Sezione 5.5.3.4.
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
• I partecipanti che si iscrivono alla parte di fase II dello studio devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia al basale; se la loro malattia non è accessibile per la biopsia, sono comunque idonei a partecipare.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso ma non limitato a olaparib.
• Qualsiasi precedente trattamento con sapacitabina.
• - Pazienti che hanno avuto una precedente chemioterapia sistemica, terapia immunitaria o terapia sperimentale entro 3 settimane dall'ingresso nello studio. La terapia endocrina deve essere stata interrotta almeno 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti possono ricevere bifosfonati o denosumab durante lo studio.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia entro 1 settimana dall'ingresso nello studio.
• Partecipanti con polmonite attiva.
• - Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore o hanno tossicità persistenti in corso entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono essersi ripresi al basale o ≤ Grado 1 da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di qualsiasi grado di alopecia e neuropatia periferica persistente di grado ≤ 2
• Per l'arruolamento durante la fase II: pazienti che hanno ricevuto più di 3 linee precedenti di chemioterapia citotossica per malattia metastatica. I precedenti trattamenti con terapia ormonale e terapia mirata non ormonale sono consentiti e non vengono conteggiati come linea precedente di chemioterapia citotossica. Ai fini del presente protocollo, la combinazione di un inibitore dell'aromatasi e di everolimus non è considerata chemioterapia citotossica.

• I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

  • È presente una malattia al di fuori del SNC
  • Nessuna evidenza clinica di progressione nel SNC dal completamento della terapia diretta al SNC
  • Minimo 2 settimane tra il completamento della radioterapia e il Giorno 1 del Ciclo 1
  • Recupero da tossicità acuta significativa (≥ Grado 3) senza necessità di aumentare le dosi di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento.
  • I partecipanti che richiedono l'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'ingresso nello studio è di 2 settimane.
• I partecipanti che richiedono l'uso concomitante di sostanze forti note (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'ingresso nello studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e 3 settimane per altri agenti.
• - Partecipanti con un QTcF >470 msec all'ECG di screening.
• - Partecipanti con una storia personale o familiare di sindrome del QT lungo.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib e sapacitabina sono agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib o sapacitabina e per un mese dopo aver ricevuto l'ultima dose.
• - Partecipanti con epatite B, C attiva nota o stato positivo all'HIV noto.
• Partecipanti incapaci di deglutire i farmaci somministrati per via orale e partecipanti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio secondo l'opinione dello sperimentatore curante (ad es. sindrome da malassorbimento o resezioni maggiori dello stomaco o dell'intestino).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a sapacitabina o olaparib.
• Pazienti con una storia di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Storia di un precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.
• Pazienti con una storia di un secondo tumore maligno primario, con le seguenti eccezioni: tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella, carcinoma dell'endometrio di grado 1 in stadio 1, e qualsiasi altro tumore solido o linfoma (senza coinvolgimento del midollo osseo) diagnosticato ≥ 5 anni prima dell'ingresso nello studio e trattato senza evidenza di recidiva della malattia; possono esistere altre eccezioni previo accordo con il ricercatore principale che ritiene improbabile la recidiva della malattia.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• - Partecipanti coinvolti nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dell'azienda farmaceutica che al personale presso il sito dello studio).