Olaparib + Sapacitabine 治疗 BRCA 突变型乳腺癌

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的乳腺癌。
• 记录在案的 BRCA1 或 BRCA2 种系突变预计有害或疑似有害（已知或预计有害/导致功能丧失）。 测试可由任何 CLIA 认证的实验室完成。
• 患有雌激素和/或孕激素受体阳性疾病的患者必须接受过至少一种内分泌治疗（辅助或转移性）并出现进展，或者患有主治医师认为不适合内分泌治疗的疾病。
• HER2 阳性疾病患者必须在转移环境中接受过两条 HER2 导向治疗线并取得进展。
• 年龄 ≥ 18 岁
• ECOG 体能状态为 0-1（请参阅附录 A）。
• 参加研究第一阶段的参与者必须患有可评估或可测量的疾病；根据 RECIST 1.1 标准（请参阅第 11 节），参加研究 II 期部分的参与者必须患有可测量的疾病。

• 足够的器官和骨髓功能定义如下：

  • 血红蛋白 ≥ 10 克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
  • 血小板计数≥100×109/L
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN，或
  • 如果存在肝转移，AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × 机构 ULN
  • 估计肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 方程）≥ 51 mL/min
• 能够理解并愿意签署知情同意书。
• 吞咽和保留口服研究药物的能力。

• 女性参与者必须是绝经后或必须在筛选期间进行阴性血清妊娠试验。 绝经后定义为：

  • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 水平。
  • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
  • 手术绝育后状态（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 沙帕他滨和奥拉帕尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性必须同意在研究参与期间和末次服用沙帕他滨和/或奥拉帕尼后 6 个月内使用两种高效的避孕方法。 男性必须同意在研究参与期间和末次服用沙帕他滨和/或奥拉帕尼后 3 个月内使用两种高效的避孕方法。 第 5.5.3.4 节列出了可接受的方法列表。
• 参与者必须愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查。
• 参加试验 II 期部分的参与者必须愿意在基线时接受活组织检查；如果他们的疾病无法进行活检，他们仍然有资格参加。

排除标准：

• 任何先前使用 PARP 抑制剂进行的治疗，包括但不限于奥拉帕尼。
• 之前接受过沙帕他滨的任何治疗。
• 在进入研究后 3 周内接受过全身化疗、免疫治疗或研究性治疗的患者。 内分泌治疗必须在第 1 周期第 1 天之前至少 7 天停止。患者可能会在研究期间接受双膦酸盐或狄诺塞麦。
• 在进入研究后 1 周内接受过既往放疗的患者。
• 患有活动性肺炎的参与者。
• 在进入研究前 2 周内接受过大手术或持续存在持续毒性的患者。 在进入研究之前，患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复到基线或≤ 1 级，任何级别的脱发和持续性 ≤ 2 级周围神经病变除外
• 对于 II 期期间的入组：先前已接受超过 3 线细胞毒性化疗以治疗转移性疾病的患者。 允许使用激素疗法和非激素靶向疗法的先前治疗，并且不计入先前的细胞毒性化学疗法。 出于本方案的目的，芳香酶抑制剂和依维莫司的组合不被视为细胞毒性化疗。

• 具有中枢神经系统 (CNS) 转移治疗史的患者符合以下所有条件：

  • 存在中枢神经系统以外的疾病
  • 自从完成 CNS 定向治疗后，没有 CNS 进展的临床证据
  • 放疗完成与第 1 周期第 1 天之间至少间隔 2 周
  • 在治疗开始前的 7 天内，无需增加皮质类固醇剂量即可从显着（≥ 3 级）急性毒性中恢复过来。
  • 需要同时使用已知强效 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 进入研究前所需的清除期为 2 周。
• 需要同时使用已知强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 恩杂鲁胺或苯巴比妥进入研究前所需的清除期为 5 周，其他药物为 3 周。
• 筛查心电图 QTcF >470 毫秒的参与者。
• 有长 QT 综合征个人史或家族史的参与者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼和沙帕他滨是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受研究药物治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受奥拉帕尼或沙帕他滨治疗并在接受最后一剂药物治疗后一个月应停止母乳喂养。
• 患有已知活动性乙型、丙型肝炎或已知 HIV 阳性状态的参与者。
• 无法吞咽口服药物的参与者和患有胃肠道疾病的参与者，根据治疗研究者的意见，这些疾病可能会干扰研究药物的吸收（例如 吸收不良综合征或主要的胃或肠切除术）。
• 归因于与沙帕他滨或奥拉帕尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 有骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 病史或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
• 既往有同种异体骨髓移植或双脐带血移植史。
• 有第二原发恶性肿瘤病史的患者，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、乳腺导管原位癌 (DCIS)、1 期 1 级子宫内膜癌、和任何其他实体瘤或淋巴瘤（无骨髓受累）在研究开始前 ≥ 5 年被诊断并且没有疾病复发的证据进行治疗；在与认为疾病复发可能性不大的主要研究者达成协议后，可能存在其他例外情况。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 参与研究计划和/或实施的参与者（适用于制药公司员工和/或研究地点的员工）。