Olaparib + Sapacitabine vid BRCA mutant bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer som är metastaserad eller icke-opererbar.
• Dokumenterad könscellsmutation i BRCA1 eller BRCA2 som förutspås vara skadlig eller misstänkt skadlig (känd eller förutspådd vara skadlig/leda till funktionsförlust). Testning kan utföras av vilket CLIA-certifierat laboratorium som helst.
• Patienter med östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiv sjukdom måste ha fått och utvecklats med minst en endokrin behandling (adjuvans eller metastaserande), eller ha sjukdom som den behandlande läkaren anser vara olämplig för endokrin behandling.
• Patienter med HER2-positiv sjukdom måste ha fått och utvecklats på två rader av HER2-riktad behandling i metastaserande miljö.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus på 0-1 (se bilaga A).
• Deltagare som anmäler sig till fas I-delen av studien måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom; deltagare som registrerar sig för fas II-delen av studien måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier (se avsnitt 11).

• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 10 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Trombocytantal ≥ 100 × 109/L
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN, ELLER
  • AST(SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 5 × institutionell ULN om levermetastaser är närvarande
  • Kreatininclearance uppskattad (med Cockcroft-Gault-ekvationen) på ≥ 51 ml/min
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett informerat samtycke.
• Förmåga att svälja och behålla oral studiemedicin.

• Kvinnliga deltagare måste vara postmenopausala eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört under screening. Postmenopausal definieras som:

  • Amenorro i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
  • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år.
  • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
  • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
  • Status efter kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Effekterna av sapacitabin och olaparib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel under hela studiens deltagande och 6 månader efter den sista dosen av sapacitabin och/eller olaparib. Män måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel under hela studiedeltagandet och 3 månader efter den sista dosen av sapacitabin och/eller olaparib. En lista över acceptabla metoder listas i avsnitt 5.5.3.4.
• Deltagarna måste vara villiga och kunna följa protokollet under hela studien, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
• Deltagare som anmäler sig till fas II-delen av försöket måste vara villiga att genomgå en biopsi vid baslinjen; om deras sjukdom inte är tillgänglig för biopsi är de fortfarande berättigade att delta.

Exklusions kriterier:

• All tidigare behandling med en PARP-hämmare, inklusive men inte begränsat till olaparib.
• Eventuell tidigare behandling med sapacitabin.
• Patienter som tidigare har genomgått systemisk kemoterapi, immunterapi eller undersökningsterapi inom 3 veckor efter att studien påbörjats. Endokrin behandling måste ha avbrutits minst 7 dagar före cykel 1 dag 1. Patienter kan få bisfosfonater eller denosumab under studien.
• Patienter som tidigare fått strålbehandling inom 1 vecka från studiestart.
• Deltagare med aktiv pneumonit.
• Patienter som har genomgått en större operation eller har pågående ihållande toxicitet inom 2 veckor före studiestart. Patienterna måste ha återhämtat sig till baslinjen eller ≤ grad 1 från alla effekter av någon större operation innan studiestarten med undantag för alla grader av alopeci och ihållande grad ≤ 2 perifer neuropati
• För inskrivning under fas II: patienter som har fått mer än 3 tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi för metastaserande sjukdom. Tidigare behandlingar med hormonell terapi och icke-hormonell riktad terapi är tillåtna och räknas inte som en tidigare linje av cytotoxisk kemoterapi. I detta protokoll anses kombinationen av en aromatashämmare och everolimus inte vara cytotoxisk kemoterapi.

• Patienter med en historia av behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

  • Sjukdom utanför CNS är närvarande
  • Inga kliniska bevis på progression i CNS efter avslutad CNS-riktad terapi
  • Minst 2 veckor mellan avslutad strålbehandling och cykel 1 dag 1
  • Återhämtning från signifikant (≥ Grad 3) akut toxicitet utan krav på eskalerande doser av kortikosteroider under de 7 dagarna före behandlingsstart.
  • Deltagare som kräver samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den obligatoriska tvättperioden innan studiestart är 2 veckor.
• Deltagare som kräver samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiestart är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Deltagare med en QTcF på >470 msek på screening-EKG.
• Deltagare med en personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom olaparib och sapacitabin är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studiemedlen, bör amningen avbrytas om modern behandlas med olaparib eller sapacitabin och under en månad efter att ha fått den sista dosen.
• Deltagare med känd aktiv hepatit B, C eller känd HIV-positiv status.
• Deltagare som inte kan svälja oralt administrerad medicin och deltagare med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinerna enligt den behandlande utredaren (t.ex. malabsorptionssyndrom eller större mag- eller tarmresektioner).
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som sapacitabin eller olaparib.
• Patienter med en historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Historik om en tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation.
• Patienter med en anamnes på en andra primär malignitet, med följande undantag: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) i bröstet, stadium 1 grad 1 endometriekarcinom, och alla andra solida tumörer eller lymfom (utan benmärgspåverkan) som diagnostiserats ≥ 5 år före studiestart och som behandlats utan tecken på att sjukdomen återkommer; andra undantag kan finnas efter överenskommelse med huvudutredaren som anser att sjukdomen återkommer är osannolik.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Deltagare som är involverade i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både läkemedelsföretagets personal och/eller personal på studieplatsen).