Olaparibe + Sapacitabina em Câncer de Mama Mutante BRCA

Critério de inclusão:

• Câncer de mama confirmado histológica ou citologicamente que é metastático ou irressecável.
• Mutação germinativa documentada em BRCA1 ou BRCA2 que se prevê ser deletéria ou suspeita de ser deletéria (conhecida ou prevista como prejudicial/causando perda de função). Os testes podem ser realizados por qualquer laboratório certificado pela CLIA.
• Pacientes com doença positiva para receptores de estrogênio e/ou progesterona devem ter recebido e progredido em pelo menos uma terapia endócrina (adjuvante ou metastática) ou ter uma doença que o médico responsável acredita ser inapropriada para terapia endócrina.
• Pacientes com doença HER2-positiva devem ter recebido e progredido em duas linhas de terapia direcionada a HER2 no cenário metastático.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG de 0-1 (consulte o Apêndice A).
• Os participantes inscritos na fase I do estudo devem ter doença avaliável ou mensurável; os participantes inscritos na fase II do estudo devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (consulte a Seção 11).

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, OU
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN institucional se houver metástases hepáticas
  • Depuração de creatinina estimada (usando a equação de Cockcroft-Gault) de ≥ 51 mL/min
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado.
• Capacidade de engolir e reter a medicação oral do estudo.

• As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa ou devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado durante a triagem. A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorreica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos.
  • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
  • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
  • Estado pós-esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Os efeitos da sapacitabina e do olaparibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar duas formas altamente eficazes de contracepção durante a participação no estudo e 6 meses após a última dose de sapacitabina e/ou olaparibe. Os homens devem concordar em usar duas formas altamente eficazes de contracepção durante a participação no estudo e 3 meses após a última dose de sapacitabina e/ou olaparibe. Uma lista de métodos aceitáveis ​​está listada na Seção 5.5.3.4.
• Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o período do estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
• Os participantes inscritos na parte da fase II do estudo devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia no início do estudo; se a doença deles não for acessível para biópsia, eles ainda são elegíveis para participar.

Critério de exclusão:

• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo, entre outros, olaparibe.
• Qualquer tratamento anterior com sapacitabina.
• Pacientes que receberam quimioterapia sistêmica anterior, terapia imunológica ou terapia experimental dentro de 3 semanas após a entrada no estudo. A terapia endócrina deve ter sido descontinuada pelo menos 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Os pacientes podem receber bisfosfonatos ou denosumabe durante o estudo.
• Pacientes que receberam radioterapia prévia dentro de 1 semana após a entrada no estudo.
• Participantes com pneumonite ativa.
• Pacientes que passaram por cirurgia de grande porte ou apresentam toxicidades persistentes em andamento dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes devem ter recuperado a linha de base ou ≤ Grau 1 de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte antes da entrada no estudo, com exceção de qualquer grau de alopecia e grau persistente ≤ 2 de neuropatia periférica
• Para inscrição durante a fase II: pacientes que receberam mais de 3 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica para doença metastática. Tratamentos anteriores com terapia hormonal e terapia direcionada não hormonal são permitidos e não contados como uma linha anterior de quimioterapia citotóxica. Para efeitos deste protocolo, a combinação de um inibidor de aromatase e everolimo não é considerada quimioterapia citotóxica.

• Pacientes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

  • A doença fora do SNC está presente
  • Nenhuma evidência clínica de progressão no SNC desde a conclusão da terapia dirigida ao SNC
  • Mínimo de 2 semanas entre a conclusão da radioterapia e o Ciclo 1 Dia 1
  • Recuperação de toxicidade aguda significativa (≥ Grau 3) sem necessidade de doses crescentes de corticosteróide durante os 7 dias anteriores ao início do tratamento.
  • Participantes que requerem uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes da entrada no estudo é de 2 semanas.
• Participantes que requerem uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes da entrada no estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Participantes com um QTcF de >470 ms no ECG de triagem.
• Participantes com história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque olaparibe e sapacitabina são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe ou sapacitabina e por um mês após receber a última dose.
• Participantes com hepatite B, C ativa conhecida ou status HIV positivo conhecido.
• Participantes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e participantes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção dos medicamentos do estudo na opinião do investigador responsável pelo tratamento (por exemplo, síndrome de má absorção ou grandes ressecções estomacais ou intestinais).
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à sapacitabina ou olaparibe.
• Pacientes com história de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• História de transplante alogênico de medula óssea anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical.
• Pacientes com história de uma segunda malignidade primária, com as seguintes exceções: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS) da mama, carcinoma endometrial estágio 1 grau 1, e qualquer outro tumor sólido ou linfoma (sem envolvimento da medula óssea) diagnosticado ≥ 5 anos antes da entrada no estudo e tratado sem evidência de recorrência da doença; outras exceções podem existir após acordo com o investigador principal que acredita que a recorrência da doença é improvável.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Participantes envolvidos no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da empresa farmacêutica quanto à equipe do local do estudo).