Olaparib + Sapacitabine i BRCA mutant brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet brystkreft som er metastatisk eller ikke-opererbar.
• Dokumentert kimlinjemutasjon i BRCA1 eller BRCA2 som er spådd å være skadelig eller mistenkt skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til funksjonstap). Testing kan fullføres av ethvert CLIA-sertifisert laboratorium.
• Pasienter med østrogen- og/eller progesteronreseptor-positiv sykdom må ha mottatt og gått videre med minst én endokrin behandling (adjuvant eller metastatisk), eller ha sykdom som behandlende lege mener er uegnet for endokrin behandling.
• Pasienter med HER2-positiv sykdom må ha mottatt og progrediert på to linjer med HER2-rettet behandling i metastatisk setting.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1 (se vedlegg A).
• Deltakere som melder seg på fase I-delen av studien må ha evaluerbar eller målbar sykdom; deltakere som melder seg på fase II-delen av studien må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier (se avsnitt 11).

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 10 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplateantall ≥ 100 × 109/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN, ELLER
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × institusjonell ULN hvis levermetastaser er tilstede
  • Kreatininclearance estimert (ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen) på ≥ 51 ml/min.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et informert samtykkedokument.
• Evne til å svelge og beholde orale studiemedisiner.

• Kvinnelige deltakere må være postmenopausale eller må ha en negativ serumgraviditetstest utført under screening. Postmenopausal er definert som:

  • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år.
  • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
  • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
  • Status etter kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Effekten av sapasitabin og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke to svært effektive former for prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer og 6 måneder etter siste dose sapasitabin og/eller olaparib. Menn må godta å bruke to svært effektive prevensjonsformer så lenge studiedeltakelsen varer og 3 måneder etter siste dose sapasitabin og/eller olaparib. En liste over akseptable metoder er oppført i avsnitt 5.5.3.4.
• Deltakerne må være villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
• Deltakere som melder seg på fase II-delen av studien må være villige til å gjennomgå en biopsi ved baseline; hvis sykdommen deres ikke er tilgjengelig for biopsi, er de fortsatt kvalifisert til å delta.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert men ikke begrenset til olaparib.
• Eventuell tidligere behandling med sapasitabin.
• Pasienter som tidligere har hatt systemisk kjemoterapi, immunterapi eller forsøksbehandling innen 3 uker etter studiestart. Endokrin behandling må ha blitt avbrutt minst 7 dager før syklus 1 dag 1. Pasienter kan få bisfosfonater eller denosumab under studien.
• Pasienter som har fått tidligere strålebehandling innen 1 uke etter studiestart.
• Deltakere med aktiv lungebetennelse.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner eller har pågående vedvarende toksisitet innen 2 uker før studiestart. Pasienter må ha kommet seg til baseline eller ≤ grad 1 fra alle effekter av en større operasjon før studiestart, med unntak av enhver grad av alopecia og vedvarende grad ≤ 2 perifer nevropati
• For registrering i fase II: pasienter som har mottatt mer enn 3 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi for metastatisk sykdom. Tidligere behandlinger med hormonell terapi og ikke-hormonell målrettet terapi er tillatt og regnes ikke som en tidligere linje med cellegift. For formålene med denne protokollen anses ikke kombinasjonen av en aromatasehemmer og everolimus som cytotoksisk kjemoterapi.

• Pasienter med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

  • Sykdom utenfor CNS er tilstede
  • Ingen kliniske bevis for progresjon i CNS etter fullføring av CNS-rettet behandling
  • Minimum 2 uker mellom fullført strålebehandling og syklus 1 dag 1
  • Gjenoppretting fra signifikant (≥ grad 3) akutt toksisitet uten behov for eskalerende doser av kortikosteroid i løpet av de 7 dagene før behandlingsstart.
  • Deltakere som trenger samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før studiestart er 2 uker.
• Deltakere som krever samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før studiestart er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Deltakere med en QTcF på >470 msek på screening-EKG.
• Deltakere med en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib og sapasitabin er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidlene, bør amming avbrytes dersom mor behandles med olaparib eller sapasitabin og i én måned etter siste dose.
• Deltakere med kjent aktiv hepatitt B, C eller kjent HIV-positiv status.
• Deltakere som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og deltakere med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinene etter den behandlende etterforskerens oppfatning (f. malabsorpsjonssyndrom eller store mage- eller tarmreseksjoner).
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som sapasitabin eller olaparib.
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Historie om en tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon.
• Pasienter med en historie med en annen primær malignitet, med følgende unntak: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ (DCIS) i brystet, stadium 1 grad 1 endometriekarsinom, og enhver annen solid svulst eller lymfom (uten benmargspåvirkning) diagnostisert ≥ 5 år før studiestart og behandlet uten tegn på tilbakefall av sykdommen; andre unntak kan eksistere etter avtale med hovedforskeren som mener det er usannsynlig at sykdommen kommer tilbake.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Deltakere som er involvert i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både legemiddelfirmaets ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).