Olaparib + Sapacitabin bei Brustkrebs mit BRCA-Mutation

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter Brustkrebs, der metastasiert oder inoperabel ist.
• Dokumentierte Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2, von der vorhergesagt wird, dass sie schädlich ist oder vermutet wird, dass sie schädlich ist (bekannt oder vorhergesagt, dass sie schädlich ist/zu einem Funktionsverlust führt). Die Tests können von jedem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt werden.
• Patienten mit einer Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positiven Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastasierend) erhalten haben und unter dieser fortgeschritten sein oder eine Erkrankung haben, die der behandelnde Arzt für ungeeignet für eine endokrine Therapie hält.
• Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung müssen zwei Linien einer HER2-gerichteten Therapie im metastasierten Setting erhalten und Fortschritte gemacht haben.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1 (siehe Anhang A).
• Teilnehmer, die sich für den Phase-I-Teil der Studie anmelden, müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben; Teilnehmer, die sich für den Phase-II-Teil der Studie anmelden, müssen eine messbare Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben (siehe Abschnitt 11).

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 10 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN, OR
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × institutioneller ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) von ≥ 51 ml/min
• Fähigkeit zu verstehen und bereit, eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Studienmedikation zu schlucken und zu behalten.

• Weibliche Teilnehmer müssen postmenopausal sein oder während des Screenings einen negativen Serum-Schwangerschaftstest durchführen lassen. Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoisch seit 1 Jahr oder länger nach Absetzen exogener Hormonbehandlungen
  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren.
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • Zustand nach operativer Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Die Wirkungen von Sapacitabin und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach der letzten Dosis von Sapacitabin und/oder Olaparib zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach der letzten Sapacitabin- und/oder Olaparib-Dosis zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine Liste akzeptabler Methoden ist in Abschnitt 5.5.3.4 aufgeführt.
• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
• Teilnehmer, die sich für den Phase-II-Teil der Studie anmelden, müssen bereit sein, sich zu Studienbeginn einer Biopsie zu unterziehen; Wenn ihre Krankheit für eine Biopsie nicht zugänglich ist, sind sie dennoch zur Teilnahme berechtigt.

Ausschlusskriterien:

• Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Olaparib.
• Jede frühere Behandlung mit Sapacitabin.
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen nach Studieneintritt eine vorherige systemische Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüftherapie erhalten haben. Die endokrine Therapie muss mindestens 7 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgesetzt worden sein. Die Patientinnen können während der Studie Bisphosphonate oder Denosumab erhalten.
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Studieneintritt eine vorherige Strahlentherapie erhalten haben.
• Teilnehmer mit aktiver Pneumonitis.
• Patienten, die sich innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt einer größeren Operation unterzogen haben oder anhaltende anhaltende Toxizitäten haben. Die Patienten müssen sich bis zum Ausgangswert oder ≤ Grad 1 von allen Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs vor Studieneintritt erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie jeglichen Grades und anhaltender peripherer Neuropathie Grad ≤ 2
• Für die Einschreibung während Phase II: Patienten, die mehr als 3 vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen erhalten haben. Vorherige Behandlungen mit Hormontherapie und nicht-hormoneller zielgerichteter Therapie sind erlaubt und werden nicht als vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gezählt. Für die Zwecke dieses Protokolls gilt die Kombination eines Aromatasehemmers und Everolimus nicht als zytotoxische Chemotherapie.

• Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, sofern sie alle der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor
  • Kein klinischer Hinweis auf Progression im ZNS seit Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie
  • Mindestens 2 Wochen zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Zyklus 1 Tag 1
  • Genesung von einer signifikanten (≥ Grad 3) akuten Toxizität ohne Notwendigkeit für eskalierende Kortikosteroiddosen in den 7 Tagen vor Behandlungsbeginn.
  • Teilnehmer, die gleichzeitig mit bekannten starken CYP3A-Hemmern (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Studieneintritt beträgt 2 Wochen.
• Teilnehmer, die die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Studieneintritt beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Teilnehmer mit einem QTcF von >470 ms beim Screening-EKG.
• Teilnehmer mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib und Sapacitabin Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib oder Sapacitabin behandelt wird, und für einen Monat nach Erhalt der letzten Dosis.
• Teilnehmer mit bekannter aktiver Hepatitis B, C oder bekanntem HIV-positivem Status.
• Teilnehmer, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und Teilnehmer mit Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen (z. Malabsorptionssyndrom oder größere Magen- oder Darmresektion).
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sapacitabin oder Olaparib zurückzuführen sind.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Vorgeschichte einer früheren allogenen Knochenmarktransplantation oder doppelten Nabelschnurbluttransplantation.
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines zweiten primären Malignoms, mit folgenden Ausnahmen: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) der Brust, Stadium 1 Grad 1 Endometriumkarzinom, und alle anderen soliden Tumore oder Lymphome (ohne Beteiligung des Knochenmarks), die ≥ 5 Jahre vor Studieneintritt diagnostiziert und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit behandelt wurden; andere Ausnahmen können nach Vereinbarung mit dem leitenden Prüfarzt bestehen, der ein Wiederauftreten der Krankheit für unwahrscheinlich hält.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Teilnehmer, die an der Planung und/oder Durchführung der Studie beteiligt sind (gilt sowohl für Mitarbeiter des pharmazeutischen Unternehmens als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).