Olaparib + szapacitabin a BRCA mutáns mellrákban

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt emlőrák, amely áttétes vagy nem reszekálható.
• Dokumentált csíravonal-mutáció a BRCA1-ben vagy BRCA2-ben, amely előreláthatólag káros vagy feltételezhetően káros (tudható vagy előreláthatólag káros/működésvesztéshez vezet). A tesztelést bármely CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratórium elvégezheti.
• Az ösztrogén- és/vagy progeszteronreceptor-pozitív betegségben szenvedő betegeknek legalább egy endokrin terápiát (adjuváns vagy metasztatikus) kell kapniuk és előrehaladniuk kell, vagy olyan betegségük van, amelyről a kezelőorvos úgy gondolja, hogy nem megfelelő az endokrin terápiára.
• A HER2-pozitív betegségben szenvedő betegeknek két HER2-irányított terápiában kell részesülniük és előrehaladniuk kell metasztatikus környezetben.
• Életkor ≥ 18 év
• Az ECOG teljesítmény állapota 0-1 (lásd az A függeléket).
• A vizsgálat I. fázisába beiratkozó résztvevőknek értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük; a vizsgálat II. fázisába beiratkozott résztvevőknek a RECIST 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük (lásd a 11. szakaszt).

• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥ 10 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN, VAGY
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × intézményi ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen
  • A becsült kreatinin-clearance (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján) ≥ 51 ml/perc
• Képes megérteni és aláírni egy tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Az orális vizsgálati gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége.

• A női résztvevőknek posztmenopauzában kell lenniük, vagy a szűrés során negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

  • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
  • A luteinizáló hormon (LH) és a follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél.
  • Sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
  • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
  • Műtét utáni sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• A szapacitabin és az olaparib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek bele kell állapodniuk abba, hogy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel idejére és 6 hónappal a szapacitabin és/vagy olaparib utolsó adagja után. A férfiaknak bele kell állapodniuk abba, hogy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel idejére és a szapacitabin és/vagy olaparib utolsó adagját követő 3 hónapig. Az elfogadható módszerek listája az 5.5.3.4. szakaszban található.
• A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük a protokoll betartására a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.
• A vizsgálat II. fázisában részt vevő résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy a kiinduláskor biopsziát vegyenek alá; ha betegségük nem hozzáférhető biopsziára, akkor is jogosultak a részvételre.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve, de nem kizárólagosan az olaparibot.
• Bármilyen korábbi szapacitabin-kezelés.
• Olyan betegek, akik korábban szisztémás kemoterápiában, immunterápiában vagy vizsgálati terápiában részesültek a vizsgálatba való belépéstől számított 3 héten belül. Az endokrin terápiát az 1. ciklus 1. napja előtt legalább 7 nappal meg kell szakítani. A betegek biszfoszfonátokat vagy denosumabot kaphatnak a vizsgálat során.
• Azok a betegek, akik előzetesen sugárkezelésben részesültek a vizsgálatba lépést követő 1 héten belül.
• Aktív tüdőgyulladásban szenvedők.
• Azok a betegek, akiken nagy műtéten estek át, vagy akiknél a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül tartós toxicitás jelentkezik. A vizsgálatba való belépés előtt a betegeknek a kiindulási állapotra vagy ≤ 1-es fokozatra kell felépülniük bármely nagyobb műtét bármely hatásából, kivéve az alopecia bármely fokozatát és a tartós ≤ 2-es fokozatú perifériás neuropátiát.
• A II. fázisban történő beiratkozáshoz: olyan betegek, akik több mint 3 sorozatban kaptak citotoxikus kemoterápiát metasztatikus betegség miatt. A korábbi hormonterápiás és nem hormonális célzott kezelések megengedettek, és nem számítanak a citotoxikus kemoterápia korábbi sorának. Ennek a protokollnak az alkalmazásában az aromatáz inhibitor és az everolimusz kombinációja nem tekinthető citotoxikus kemoterápiának.

• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok szerepelnek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

  • A központi idegrendszeren kívüli betegség jelen van
  • A központi idegrendszerre irányított terápia befejezése óta nincs klinikai bizonyíték a központi idegrendszer progressziójára
  • A sugárterápia befejezése és az 1. ciklus 1. napja között legalább 2 hét telhet el
  • Jelentős (≥ 3. fokozatú) akut toxicitásból való felépülés anélkül, hogy szükség lenne a kortikoszteroid dózisok emelésére a kezelés megkezdése előtti 7 napon keresztül.
  • Azok a résztvevők, akiknél ismert erős CYP3A-gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). A vizsgálatba való belépés előtt a szükséges kimosódási időszak 2 hét.
• Azok a résztvevők, akiknél ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálatba való belépés előtt a szükséges kiürülési időszak 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• Azok a résztvevők, akiknek QTcF értéke >470 msec az EKG szűrése során.
• Résztvevők, akiknek személyes vagy családi kórtörténetében hosszú QT-szindróma szerepel.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az olaparib és a szapacitabin teratogén vagy abortív hatású szerek. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vizsgálati szerekkel való kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát olaparibbal vagy szapacitabinnal kezelik, és az utolsó adag beadása után egy hónapig.
• Azok a résztvevők, akiknek ismert aktív hepatitis B, C vagy HIV-pozitív státusza van.
• Azok a résztvevők, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gyomor-bélrendszeri rendellenességben szenvedők, amelyek a kezelő vizsgáló véleménye szerint valószínűleg zavarják a vizsgálati gyógyszerek felszívódását (pl. malabszorpciós szindróma vagy jelentős gyomor- vagy bélreszekció).
• A szapacitabinhoz vagy olaparibhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében myelodysplasiás szindróma (MDS)/akut myeloid leukémia (AML) szerepel, vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkezik.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció anamnézisében.
• Betegek, akiknek a kórelőzményében másodlagos elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, a következő kivételekkel: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt in situ méhnyakrák, emlő ductalis in situ karcinóma (DCIS), 1. stádiumú, 1. fokozatú endometrium karcinóma, és bármely más szolid tumor vagy limfóma (csontvelő érintettsége nélkül), amelyet legalább 5 évvel a vizsgálatba való belépés előtt diagnosztizáltak, és a betegség kiújulására utaló jelek nélkül kezelték; egyéb kivételek is létezhetnek, miután megegyeztek a vizsgálatvezetővel, aki úgy véli, hogy a betegség kiújulása nem valószínű.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Azok a résztvevők, akik részt vesznek a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (mind a gyógyszeripari vállalat munkatársaira és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik).