Olaparib + Sapacitabina w raku piersi z mutacją BRCA

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak piersi z przerzutami lub nieoperacyjny.
• Udokumentowana mutacja germinalna w BRCA1 lub BRCA2, która jest szkodliwa lub podejrzewana o szkodliwą (znaną lub przewidywaną jako szkodliwa/prowadząca do utraty funkcji). Testy mogą być przeprowadzane przez dowolne laboratorium certyfikowane przez CLIA.
• Pacjenci z chorobą z obecnością receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych muszą otrzymać przynajmniej jedną terapię hormonalną (adiuwantową lub z przerzutami) i mieć progresję choroby lub mieć chorobę, którą lekarz prowadzący uważa za nieodpowiednią do terapii hormonalnej.
• Pacjenci z chorobą HER2-dodatnią musieli otrzymać i mieć progresję na dwóch liniach terapii ukierunkowanej na HER2 w warunkach przerzutów.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG 0-1 (patrz Załącznik A).
• Uczestnicy zapisani do fazy I części badania muszą mieć dającą się ocenić lub zmierzyć chorobę; uczestnicy zapisani do fazy II badania muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (patrz rozdział 11).

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥ 10 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN w placówce, LUB
  • AspAT (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN w placówce, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Oszacowany klirens kreatyniny (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 51 ml/min
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania doustnego badanego leku.

• Uczestniczki muszą być po menopauzie lub mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego podczas badania przesiewowego. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia.
  • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
  • Stan po sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Wpływ sapacytabiny i olaparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki sapacytabiny i (lub) olaparybu. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki sapacytabiny i/lub olaparybu. Lista dopuszczalnych metod znajduje się w sekcji 5.5.3.4.
• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.
• Uczestnicy zapisani do fazy II badania muszą wyrazić chęć poddania się biopsji na początku badania; jeśli ich choroba nie jest dostępna do biopsji, nadal kwalifikują się do udziału.

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym między innymi olaparybem.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie sapacytabiną.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej systemową chemioterapię, terapię immunologiczną lub terapię eksperymentalną w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania. Terapię hormonalną należy przerwać co najmniej 7 dni przed 1. dniem cyklu 1. W trakcie badania pacjenci mogą otrzymywać bisfosfoniany lub denosumab.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy z czynnym zapaleniem płuc.
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub mają utrzymującą się toksyczność w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Przed włączeniem do badania pacjenci musieli powrócić do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1. po wszelkich skutkach jakiejkolwiek poważnej operacji, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia i trwałej neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2.
• Do włączenia do fazy II: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 3 linie chemioterapii cytotoksycznej z powodu choroby przerzutowej. Wcześniejsze leczenie terapią hormonalną i niehormonalną terapią celowaną jest dozwolone i nie jest liczone jako wcześniejsza linia chemioterapii cytotoksycznej. Dla celów niniejszego protokołu połączenie inhibitora aromatazy i ewerolimusu nie jest uważane za chemioterapię cytotoksyczną.

• Pacjenci z historią leczonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  • Obecna jest choroba poza OUN
  • Brak klinicznych dowodów na progresję w OUN od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN
  • Minimum 2 tygodnie między zakończeniem radioterapii a 1. cyklem Dzień 1
  • Powrót do zdrowia po znacznej (≥ stopnia 3) ostrej toksyczności bez konieczności zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
  • Uczestnicy wymagający jednoczesnego stosowania znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed włączeniem do badania wynosi 2 tygodnie.
• Uczestnicy wymagający jednoczesnego stosowania znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed włączeniem do badania wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych środków.
• Uczestnicy z QTcF >470 ms w badaniu przesiewowym EKG.
• Uczestnicy z osobistą lub rodzinną historią zespołu długiego QT.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb i sapacytabina są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem lub sapacytabiną i przez jeden miesiąc po otrzymaniu ostatniej dawki.
• Uczestnicy ze znanym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, C lub znanym pozytywnym statusem HIV.
• Uczestnicy niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz uczestnicy z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanych leków w opinii prowadzącego badania (np. zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit).
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do sapacytabiny lub olaparybu.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) w wywiadzie lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Historia wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej.
• Pacjenci z drugim pierwotnym nowotworem złośliwym w wywiadzie, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczone nieczerniakowe raki skóry, leczony wyleczalnie rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy in situ (DCIS) piersi, rak endometrium stopnia 1. stopnia, oraz każdy inny guz lity lub chłoniak (bez zajęcia szpiku kostnego) zdiagnozowany ≥ 5 lat przed włączeniem do badania i leczony bez objawów nawrotu choroby; mogą istnieć inne wyjątki po uzgodnieniu z głównym badaczem, który uważa, że ​​nawrót choroby jest mało prawdopodobny.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Uczestnicy, którzy są zaangażowani w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu firmy farmaceutycznej, jak i personelu ośrodka badawczego).